Aus für PORT

PORT wird beendet.

Meine persönlichen Ressourcen reichen nicht aus, das PORT Projekt zu einem Erfolg zu führen und es inhaltlich, technisch und im Design aktuell zu halten. Es ist auch nach mehr als 20 Jahren, seit 15 Jahren HONCode- zertifiziert, immer noch ein Ein-Mann-Projekt – was ausschließlich in meiner Verantwortung liegt. Im Laufe dieses Jahres wird die Seite abgeschaltet.

Ich verweise auf das bislang ebenfalls brachliegende PORT- Wikibook und auf die erfolgreichen englischsprachigen Projekte. Schade, dass es mit einem deutschsprachigen Angebot nicht geklappt hat. Vielleicht gehört die Zukunft den Übersetzungshilfen wie DeepL. Danke für die vielen Seitenaufrufe, den (gelegentlichen) Zuspruch und an die, die den (leider gescheiterten) Versuch unternahmen, an PORT mitzuwirken.

Ihr

Christian Stallmann

Links:

  • https://de.wikibooks.org/wiki/Radioonkologie_(PORT)
  • https://en.wikibooks.org/wiki/Radiation_Oncology
  • https://www.radoncreview.org/

unterschätzte Strahlentherapie?

Zwei neue Zugänge hat PORT bekommen – Olfaktorius- Neuroblastom (Ästhesioneuroblastom) und Pankreakarzinom. Zwei seltene Erkrankungen. Die Strahlentherapie spielt beim ersten unbestrittenerweise eine eine wichtige Rolle.

Der Stellenwert beim Pankreaskarzinom ist dagegen in Deutschland im Vergleich zu Frankreich und den USA gering. Die letzte deutsche Leitlinie von 2013 ist seit 4 Jahren veraltet. In Deutschland werden deswegen möglicherweise neuere Publikationen zur Strahlentherapie unzureichend berücksichtigt. Gut, dass es PORT gibt ;-)!

Olfaktorius- Neuroblastom

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Übersicht

entsprechend 1, sofern nicht anders angegeben.

Synonym: Ästhesioneuroblastom. Der Anteil an den sinonasalen Neubildungen beträgt 3%. Es gehört, wie das sinonasale neuroendokrine Karzinom (SNEC) und das sinonasale undifferenzierte Karzinom (SNUC) zu den sinonasalen Tumoren mit neuroendokriner Differenzierung.

In der 1924 publizierten Erstbeschreibung wurde das Olfaktoriusneuroblastom als “Ästhesioneuroepitheliom” bezeichnet2. Die Inzidenz wird mit 4/ 10 Millionen abgeschätzt. Achtzig Prozent der Olfatoriusneuroblastome seit 1924 sind in den letzten 25 Jahren identifiziert worden. Ein geographische Korrelation wurde bislang nicht festgestellt. Die Geschlechterverteilung ist annähernd gleich. Das Erkrankungsalter betrifft überwiegend das 3. und das 6. Lebensjahrzehnt. Es tritt aber in praktisch allen Altern auf (Bereich: 9 Monate (3 Monate bis 90 Jahre). Eine Seer Datenbankanalyse über einen Zeitraum von 1973 bis 2006 ergab davon abweichend eine unimodale Altersverteilung mit einem mittleren Alter bei 53 Jahren. Das typische Erkrankungsalter lag hier zwischen 40 und 70 Jahren.3 Die Kadish Stadien Verteilung beträgt 18,4% Kadish A, 32,3% Kadish B und 49,4% Kadish C.4

Klinik

Die häufigsten Symptome sind nasale Obstruktion, Epistaxis (jeweils ca. 40 %), Kopfschmerz (ca. 20%), Sehstörungen, Geschmacksverlust und Raumforderung am Hals ( jeweils etwa 10%).5

Diagnostik

Empfohlen wird eine CT der NNH und des Hals sowie eine MRT der NNH. Zur Diagnosesicherung ist eine nasale Endoskopie mit PE notwendig.

Histologie

vgl. 6

Bei der maligne entarteten Zelle des Riechepithels handelt es sich um eine sogenannte “Neuroblastemzelle”, eine Basalzelle nahe der Basalmembran. Es handelt sich offensichtlich um die Stammzelle der Sinneszelle und stammt vom Neuroektoderm ab. Beim vierstufigen Grading nach Hyams werden 6 Kriterien herangezogen.

Grad Läppcharchitektur Mitose Index Zellkern Polymorphismus Fasermatrix Rosetten Nekrosen
I + null keine überwiegt Homer- Wrigth Rosetten keine
II + niedrig niedrig vorhanden Homer- Wrigth Rosetten keine
III +/- mäßig mäßig selten Flexner Rosetten selten
IV +/- hoch hoch keine keine häufig

Die Diagnose stellt eine Herausforderung dar und sollte durch eine Refrenzpathologie mitbeurteilt werden. Am M. D. Anderson Cancer Center wurde bei 10 von 12 konsekutiven Patienten mit einem vermeintlichen olfaktorischen Neuroblastom die Diagnose revidiert.Metha

Lokalisation

Entsprechend dem Ursprung “Riechepithel” entsteht das Ästesioneuroblastom am kranialen Drittel des Nasenseptums, der Lamina cribrosa oder in der oberen Nasenmuschel7. Im Vordergrund steht das lokale Wachstum, häufig mit einer Infiltration in die Schädelbasis.

Ausbreitung

Bei Erstdiagnose finden sich bei 5% – 8% lymphogene Metastasen und hämatogene Metastasen bei etwa 7%. Ein nodales Rezidiv tritt nach median 60 Monaten auf, ohne Korrelation zum Kadish Stadium.8 Lymphogen kommt es primär im Level II zu Metastasen, sekundär sind dann Level I und III betroffen.9

Das Risiko für eine nodale Metastasierung beträgt bei Hyams Grading I/II (low grade) versus III/IV (high-grade) 8% und 18%. Fernmetastasen kommen bei 9% vs. 21% vor.10 Bei Patienten ohne initiale Lymphknoten- oder Fernmetastasen im Kadish Stadien B und C kam es bei 21% zu Lymphknotenmetastasen allein (anteilig 30%) oder Fernmetastasen allein (anteilig 60%) in Knochen, Leber, Lunge, Gehirn, Meningen.5 Bei initialer Nodalmetastasierung besteht ein 51% Risiko für Fernmetastasen im Verlauf, bevorzugt in Knochen.11

Stadieneinteilung

Die für die Nase gültige TNM Klassifikation12 ist auch für das olfaktorische Neuroblastom (Ästhesioneuroblastom) anwendbar. Eine Analyse von 77 Patienten mit Ästhesioneuroblastomen ohne Fernmetastasen ergab in der multivariaten Analyse als unabhängige prognostische Faktoren die T- und N- Kategorie. Das Kadish- Stadium (s. u.) hatte weniger Aussagekraft.7

T- Status (Nasenhöhle, Siebbeinzellen)
T1 begrenzt auf einen Unterbezirk
T2 begrenzt auf 2 Unterbezirke oder Ausbreitung auf einen Nachbarbezirk des nasoethmoidalen Raumes, mit oder Arrosion des Knochens
T3 Infiltration der medialen Orbita, Orbitaboden, Kieferhöhlen, harter Gaumen oder Lamina cribrosa
T4
T4a Inhalt der vorderen Orbita, Nasen-/Wangenhaut, minimal in die vordere Schädelgrube, Proc. pterygoideus, Keilbeinhöhle oder Stirnhöhle
T4b Infiltration von Orbitaspitze, Dura, Gehirn, mittlere Schädelgrube, Hirnnerven ausser V2, Nasopharynx oder Clivus

Unterbezirke Nase: Septum, Nasenboden, laterale Wand, Vestibulum.

Unterbezirke Siebbeinzellen: rechts, links.

Die auf 17 Fällen beruhende Kadish- Einteilung von 197613 findet in der Literatur die häufigste Anwendung.

Kadish- Stadium Beschreibung
A Tumor beschränkt auf Nasenhöhle
B Ausdehnung in Nasenhaupt- und Nebenhöhlen
C Tumorausdehnung jenseits der Nasen- und NNH, insbesondere Orbita, Schädelbasis, intrakraniale Höhle, cervikale LK-Metastasen oder Fernmetastasen

Eine modifizierte Einteilung von Morita et al. teilt das Kadish Stadium C auf:

Kadish Stadium modifiziert nach Morita Beschreibung
A Tumor beschränkt auf Nasenhöhle
B Ausdehnung in Nasenhaupt- und Nebenhöhlen
C Tumorausdehnung jenseits der Nasen- und NNH, insbesondere Orbita, Schädelbasis, intrakraniale Höhle
D Lymphknotenmetastasen zervikal, Fernmetastasen

Therapieprinzipien

stadienabhängige Therapie

nach 11

Kadish A/B

Hier stehen zwei Therapien zur Verfügung: Operation und adjuvante Strahlentherapie oder primäre Strahlentherapie. Das 5- Jahres- Überleben und die lokoregionäre Rezidivfreiheit unterscheiden sich nicht (79%/ 77% bzw. 87%/ 87%). Bei sehr günstiger Konstellation (Kadish A/B, einseitig und niedriges Hyams Grading) kann nach Operation auf eine adjuvante Strahlentherapie verzichtet werden.14 Eine neoadjuvante Strahlentherapie ging in einer retrospektiven Studie (n=13) im Kadish A/B Stadium mit einer deutlich höheren Rezidivrate als mit einer alleinigen Operation einher – 60% vs. 12%.15

Kadish C

Standaroption ist die Kombination aus Operation und Strahlentherapie. Die beste Prognose hatten mit einem 5-Jahres- Überleben von 92% die Patienten mit einer neoadjuvanten Strahlentherapie. Trotz geringer Patientenzahlen fanden Eich et al im Kadish C Stadium durch eine zusätzliche Chemotherapie eine signifikante Verbesserung des ereignisfreien Überlebens.5

Chirurgie

Angestrebt wird primär eine en-bloc Resektion im Gesunden. Dies gelingt in 85% der Fälle, teilweise nach einer neoadjuvanten Therapie. Im Fall einer nodalen Metastasierung ist eine Neckdissektion indiziert. Deren Stellenwert ohne klinische Metastasierung ist unlar, dazu gibt es keine Daten. Im frühen Stadium Kadish A/B verbessert die Mitresektion der Lamina cribrosa die Überlebenschance, ausgedehntere Resektionen sind nicht erforderlich.

Bei kinischem Verdacht auf Nodalmetastasen wird eine Neckdissektion der betroffenen Seite (bei mittellinienereichenden Tumoren beidseits) empfohlen. 16

Strahlentherapie

Eine adjuvante Strahlentherapie verbessert das krankheitsfreie Überleben. Eine elektive Bestrahlung der lokoregionären Lymphabflusswege verbessert zwar die Lokalkontrolle nach 5 Jahren von 82% auf 100%, hat aber keinen Einfluss auf die Überlebensrate.

Chemotherapie

Tumoren mit einem ungünstigen Hyamsgrad III°/ IV° zeigen auf Induktionschemotherapie ein Ansprechen von 67% bis 82%.

Indikation RT

neoadjuvant

Im Kadish Stadium A/ B nicht indiziert. Das 5- Jahres- Überleben im Kadish Stadium C nach neoadjuvanter Strahlentherapie und nachfolgender Operation lag mit 92% höher als bei umgekehrter Reihenfolge der beiden Therapiemodalitäten (78%). Diese Ergebnisse sind allerdings noch nicht vollpubliziert.11

primär

Eine retrospektive chinesische Studie fand mit einer Radiochhemotherapie unter Einsatz vom IMRT nach einer Induktionschemotherapie keine signifikanten Unterschiede zu dem standardmäßigen Vorgehen Operation in Kombination mit adjuvanter Radio-/ Chemotherapie. Das 5- Jahres- Überleben betrug 41% vs 64%, das progressionsfreie Überleben 50% vs 45% und de lokoregionäre Rezidivfreiheit 83% vs. 67% sowie das fernmetastasenfreie Überleben 33% vs. 67%.17

Zumindest bei inoperablen Patienten ist eine Radio-/ Chemotherapie indiziert. Bei operablen Befunden ist die primäre Operation etabliert. Nach derzeitiger Datenlage kann eine primäre Radio-/ Chemotherapie gerechtfertigt werden.

adjuvant

Mit Ausnahme einer sehr günstigen Konstellation (Kadish A, einseitig und niedriges Hyams Grading, Resektion sicher im Gesunden) ist die adjuvante Bestrahlung der Primärtumorregion immer indiziert.

elektive Bestrahlung der Lymphabflusswege (ENI)

Unbestritten ist, dass die lokoregionäre Kontrolle durch eine Bestrahlung der Lymphabflußwege verbessert wird. Ein konsekutiv besseres Überleben ist nicht nachgewiesen. In den Kadish Stadien A/ B kommt es in unter 10% zu einem nodalen Rezidiv, im Kadish Stadium C bei etwa einem Drittel. Bei den nicht fernmetastasierten Patienten ist eine Salvage- Operation erfolgversprechend mit einem krankheitsfreien Überleben von mehr als 70% nach 5 Jahren. In einer Subgruppenanalyse für Patienten ab 50 Jahren, wo dennoch ein günstigeres Überleben in der multivariaten Analyse bestand, p=0,018 18. Nach 15 Jahren sind die Überlebensraten ohne Nodalrezidiv günstiger (s. Prognose). Offen ist, ob eine Strahlentherapie nach Neckdissektion ohne Metastasen erforderlich ist.

Persönliches Fazit: eine elektive Bestrahlung ist relativ indiziert, insbesondere bei Patienten ab 50 Jahren und Patienten mit einer Lebenserwartung beispielsweise von mindestens 10 Jahren.

Zielvolumen

neoadjuvant

Primärtumor, Lymphknotenmetastasen

primär

Primärtumor

adjuvant

Tumorregion

benachbarte Hochrisikoregionen (wie Nasenhöhle, Ethmoidalzellen, infiltrierter Anteil des Sinus maxillaris, inneres Drittel des angrenzenden Anteil des Sinus maxillaris kontralateral, Nasopharynx, retropharyngeal)

Lymphabflußwege: retropharyngeal (Level VIIA) sowie zervikal Level IB – III beidseits.19, im Falle von Lymphknotenmetastasen sollten – entsprechend der Rezidivlokalisationen nach 8 – auch Level IV und V zusätzlich bestrahlt werden.

Dosis RT

neoadjuvant

GD 50 – 60 Gy

primär

GTV (Primärtumor, Lymphknotenmetastasen) 66 – 70 Gy, Hochrisikoregionen 60 Gy, Lymphabflusswege 54 Gy

adjuvant

ehemalige Tumorregion mindestens 54 Gy.7 Im Falle eines R1- oder unsicheren R0 Resektion: GD 66 Gy

Lymphabflußwege GD 54 Gy.

Nebenwirkungen

Prognose

Fünfjahres- Überleben nach R0 Resektion, ggfs. mit neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie, Radiatio oder Radio-/ Chemotherapie: 78%. Wichtiger Prognosefaktor ist das Hyams- Grading. Fünf- und 10- Jahres- Überlebensraten liegen beim low grade Tumoren bei 81% und 64%, beim high grade bei 61% und 41%.10 In einer multivariaten Analyse war der Karnofskyindex der einzige prognostische Faktor für das Gesamtüberleben, allerdings wurde hier das Grading nicht berücksichtigt.17

Überlebensraten nach Kadish Stadien:20

Autor n Zeit (Jahre) Überlebensrate krankheitsspezifisches Überleben
Elkon (1979) 97 5 A: 90%
B: 70.8%
C: 46.7%
Dulguerov (2001) 390 5 A: 72%
B: 59%
C: 47%
Jethanamest (2007) 311 10 A: 83.4%
B: 49.0%
C: 38.6%
D: 13.3%
A: 90.0%
B: 68.3%
C: 66.7%
D: 35.6%
Ozsahin (2010) 77 5 A: 80%
B: 76%
C: 52%
A: 68%
B: 56%
C: 43%
Konuthula (2017) 1167 5 A: 80.0%
B: 87.7%
C: 77.7%
D:49.5%
Sun (2020) 140 5 A/B: 77% (RT), 79% (OP+RT)
C: 92% (RT+OP), 78% (OP+RT)

Im Falle eines nodalen Rezidivs verschlechtert sich die Prognose. Nach 15 Jahren überlebten it bzw. ohne Rezidiv 17% vs. 80%.8

Nachsorge


  1. Mehta, GU, Raza, SM, Su, SY, Hanna, EY, DeMonte, F: Management of olfactory neuroblastoma, neuroendocrine carcinoma, and sinonasal undifferentiated carcinoma involving the skullbase. J Neurooncol 2020.
  2. Berger L, Luc G, Richard D. L’esthésioneuroépithéliome olfactif. Bull Assoc Franç Étude Cancer 1924;13:410-421
  3. Jethanamest, D, Morris, LG, Sikora, AG, Kutler, DI: Esthesioneuroblastoma: a population-based analysis of survival and prognostic factors. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007, 133: 276-280.
  4. Broich, G, Pagliari, A, Ottaviani, F: Esthesioneuroblastoma: a general review of the cases published since the discovery of the tumour in 1924. Anticancer Res 1997, 17: 2683-2706.
  5. Eich, HT, Hero, B, Staar, S, Micke, O, Seegenschmiedt, H, Mattke, A, Berthold, F, Müller, RP: Multimodality therapy including radiotherapy and chemotherapy improves event-free survival in stage C esthesioneuroblastoma. Strahlenther Onkol 2003, 179: 233-240.
  6. Wittkamp, M: Ästhesioneuroblastome. Eine Analyse von 26 Fällen – Therapiemodalitäten und Langzeitergebnisse. Dissertation, Heinrich – Heine – Universität Düsseldorf 2001. https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DerivateServlet/Derivate-2460 (Zugriff: 08.10.2020)
  7. Ozsahin, M, Gruber, G, Olszyk, O, Karakoyun-Celik, O, Pehlivan, B, Azria, D, Roelandts, M, Kaanders, JH, Cengiz, M, Krengli, M, Matzinger, O, Zouhair, A: Outcome and prognostic factors in olfactory neuroblastoma: a rare cancer network study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010, 78: 992-997.
  8. Banuchi, VE, Dooley, L, Lee, NY, Pfister, DG, McBride, S, Riaz, N, Bilsky, MH, Ganly, I, Shah, JP, Kraus, DH, Morris, LG: Patterns of regional and distant metastasis in esthesioneuroblastoma. Laryngoscope 2016, 126: 1556-1561.
  9. Howell, MC, Branstetter, BF, Snyderman, CH: Patterns of regional spread for esthesioneuroblastoma. AJNR Am J Neuroradiol 2011, 32: 929-933.
  10. Goshtasbi, K, Abiri, A, Abouzari, M, Sahyouni, R, Wang, BY, Tajudeen, BA, Hsu, FPK, Cadena, G, Kuan, EC: Hyams grading as a predictor of metastasis and overall survival in esthesioneuroblastoma: a meta-analysis. Int Forum Allergy Rhinol 2019, 9: 1054-1062.
  11. Sun, M, Wang, K, Qu, Y, Zhang, SP, Chen, X, Wu, R, Zhang, Y, Huang, XD, Yi, J, Xiao, J, Xu, G, Luo, J: Clinical Outcomes And Patterns Of Treatment Failure In Patients With Esthesioneuroblastomas (ENB). International Journal of Radiation OncologyBiologyPhysics 2020, 108: e816.
  12. Wittekind, C: TNM Klassifikation maligner Tumoren, 8. Auflage. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim 2016. ISBN 9783527807581
  13. Kadish, S, Goodman, M, Wang, CC: Olfactory neuroblastoma. A clinical analysis of 17 cases. Cancer 1976, 37: 1571-1576.
  14. Mays, AC, Bell, D, Ferrarotto, R, Phan, J, Roberts, D, Fuller, CD, Frank, SJ, Raza, SM, Kupferman, ME, DeMonte, F, Hanna, EY, Su, SY: Early Stage olfactory neuroblastoma and the impact of resecting dura and olfactory bulb. Laryngoscope 2018, 128: 1274-1280.
  15. Biller, HF, Lawson, W, Sachdev, VP, Som, P: Esthesioneuroblastoma: surgical treatment without radiation. Laryngoscope 1990, 100: 1199-1201
  16. Zanation, AM, Ferlito, A, Rinaldo, A, Gore, MR, Lund, VJ, McKinney, KA, Suárez, C, Takes, RP, Devaiah, AK: When, how and why to treat the neck in patients with esthesioneuroblastoma: a review. Eur Arch Otorhinolaryngol 2010, 267: 1667-1671.
  17. Liu, T, Sun, Q, Qin, W, Chen, X, Hu, Q: Outcome and Optimal Treatment for Esthesioneuroblastoma in the Era of Intensity-Modulated Radiation Therapy: A Single-Center Experience. Cancer Manag Res 2020, 12: 8355-8362.
  18. Jiang, W, Mohamed, ASR, Fuller, CD, Kim, BYS, Tang, C, Gunn, GB, Hanna, EY, Frank, SJ, Su, SY, Diaz, E, Kupferman, ME, Beadle, BM, Morrison, WH, Skinner, H, Lai, SY, El-Naggar, AK, DeMonte, F, Rosenthal, DI, Garden, AS, Phan, J: The role of elective nodal irradiation for esthesioneuroblastoma patients with clinically negative neck. Pract Radiat Oncol 2016, 6: 241-247.
  19. Yin, ZZ, Luo, JW, Gao, L, Yi, JL, Huang, XD, Qu, Y, Wang, K, Zhang, SP, Xiao, JP, Xu, GZ, Li, YX: Spread patterns of lymph nodes and the value of elective neck irradiation for esthesioneuroblastoma. Radiother Oncol 2015, 117: 328-332.
  20. Esthesioneuroblastoma. https://www.astro.org/ASTRO/media/ASTRO/AffiliatePages/arro/PDFs/ARROCase_Esthesioneuroblastoma.pdf. Zugriff: 26.11.2020

Relaunch

Mit einem neuen Erscheinungsbild meldet sich PORT zurück. Die Vorgängerversion war über die Jahre inhaltlich veraltet. In diesem Relaunch beginnt mit nur wenigen, aber dafür aktuellen Beiträgen. Schrittweise werden neue dazu kommen. Technisch wurde auch modernisiert. Das Webdesign ist jetzt responsiv. Artikel kann man sich als pdf herunterladen.

BC

 

Angaben stammen aus der S3 Leitlinie1, sofern nicht anders angegeben.

Übersicht

Inzidenz

Die Inzidenz beträgt in Deutschland 78,9/ 100.000. Männer sind häufiger betroffen (Verhältnis männlich zu weiblich: 2,18; Inzidenzen: 115,0 zu 52,8 pro 100.000).2

Das mittlere Erkrankungsalter liegt im 70. Lebensjahr (bei Frauen im 67., bei Männern im 71. Lebensjahr) und das Lebenszeitrisiko, an einem Bronchial zu erkranken, bei 8,3% (Männer: 9,2%, Frauen 4,4%). 3

Abb.: altersabhängige Inzidenz des Bronchialkarzinoms in Deutschland 20164

In Deutschland und international beobachtet man bei den Frauen eine zunehmende und bei den Männern eine abnehmende Inzidenz. Man führt dies auf das geänderte Rauchverhalten zurück. Man unterscheidet kleinzellige von nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen. Die nichtkleinzelligen Karzinome machten 2013 – 2014 bei den Männern 80% und bei den Frauen 78% aus. Bei den Frauen fanden sich hierunter zu 46% Adenokarzinome (Männer 36%) und zu 15% Plattenepithelkarziome (Männer 29%). Der Zusammenhang zwischen Rauchen und Bronchialkarzinomen scheint bei Adenokarzinomen schwächer ausgeprägt zu sein als bei den anderen Histologien.5 Plattenepithel- und kleinzellige Karzinome treten nahezu ausschließlich bei Rauchern und Exrauchern auf.6

Risikofaktoren

Rauchen ist der Hauptrisikofaktor für Lungenkrebs, 85% der Lungenkrebstodesfälle sind raucherbedingt (91% bei Männern, 65% bei Frauen). Rauchen erhöht das Risiko um das 7,5- fache (Ex- Raucher) bzw. 24- fache (aktive Raucher). Bei Frauen liegt die Risikoerhöhung beim Faktor 2- bzw. 8,7- fache. Zigarren-, Zigarillo- und Pfeifenraucher tragen ein 8- bis 9-fach erhöhtes Risiko. Abhängig vom Ausmass der Raucherexposition wurde beim Passivrauchen eine Risikoerhöhung zwischen 1,12 und 2 ermittelt; bei ausgeprägter Exposition ist ist Risikoerhöhung statistisch signifikant. In Kohortenstudien wurde Feinstaub als Risikofaktor gesichert, insbesondere der PM2.5- Feinstaub mit einem aerodynamischen Durchmesser bis 2,5 µm, zu denen auch Diesel-Rußpartikel gehören. Eine Erhöhung der Luftkonzentration um 10 µm³ führt zu einer Risikoerhöhung von 14%. Zu den weiteren Risikofaktoren gehört Radon. Asbest ist auch beim Bronchialkarzinom als Berufserkrankung anerkannt, wenn eine Exposition von mindestens 25 “Faserjahre” vorliegt.

Zahlreiche weitere Schadstoffe führen wahrscheinlich oder möglicherweise zu einem erhöhten Lungenkrebsrisiko.

Klinik

Initialsymptome und deren Häufigkeit sind Husten (8% – 75%), Gewichtsverlust (0 – 68%), Luftnot (3% – 60%), Brustschmerzen (20% – 49%), Knochenschmerzen (6% – 25%), Clubbing (Fingerendgliedveränderung, 0% – 20%), Fieber (0% – 20%), Schwächegefühl (0% – 10%). Je ein Drittel der Symptome kann dem Primarius (Beispiel: Hämoptysen), der systemischen Tumorlast (Beispiel: Schwäche) und dem Ort einer Metastasierung (Beispiel: schmerzhafte Knochenmetastase) zugeordnet werden.

Paraneoplastische Syndrome treten bei 10% der Patienten mit Lungenkarzinom auf. Eine Korrelation mit der Größe des Primärtumors besteht dabei nicht. Ein paraneoplastisches Syndrom schliesst einen kurativen Therapieansatz nicht aus.

Der Begriff Pancoasttumor geht auf den amerikanischen Radiologen Pancoast zurück, der (fälschlicherweise) annahm, dass der Tumor vom extrapulmonalen Gewebe ausgehe. Der Begriff des Sulcus superior pulmonale ist in der anatomischen Nomenklatur längst verlassen. Pancoasttumoren sind apikale T3- und T4- Bronchialkarziome.7. Aufgrund einer Infiltration in Thoraxwand, Rippen, lymphangitisch oder per continuitatem in den Grenzstrang, das Ganglion stellatum, Plexus brachialis und in Wirbelkörper kann es zu den Symptomen eines Pancoastsyndroms kommen: Schmerzen oder Parästhesien von Schulter, Arm, und Rippen, Paresen, obere Einflussstauung, Armvenenthrombosen, Horner-Syndrom (Miosis, Ptosis, Pseudenophthalmus, kommt bei 23% der Patienten mit Pancoasttumoren vor). Prognostisch entscheidend sind mediastinaler Nodalstatus und die Komplettresektion. Eine neoadjuvante Radiatio, falls möglich mit Chemotherapie, erhöht die Chance auf eine Resektabilität.

Diagnostik

Basisdiagnostik

Beim Verdacht auf ein Bronchialkarzinom gehören Röntegnuntersuchung des Thorax in 2 Ebenen, eine CT des Thorax und des Oberbauchs, eine Bronchoskopie und eine abdominelle Sonographie zur Basisdiagnostik.

Mittels FDG-PET/CT kann die Malignität von Lungenrundherden ab 10 mm mit einer Sensitivität von über 90% und einer Spezifität von 78% abgeklärt werden. Bei Rundherden in der Größenordnung der Auflösung von PET- Scannern sinkt die Spezifität, die Rate an falsch- negativen Befunden nimmt deutlich zu. Die Abklärung von Lungenrundherden unter 10 mm ist nicht indiziert.

Pleuraerguss

Bei einem Pleuraerguss ist eine Pleurapunktion und im Falle einer Zytologie ohne Malignität eine Thorakoskopie angezeigt.

Mediastinalstaging

Bei CT ist das zuverlässigste Kriterium für eine mediastinale Nodalmetastasierung das Kriterium Querdurchmesser über 1 cm. Im CT wird eine Sensitivität und Spezifität von 60% bzw. 77% erzielt. Mittels PET/CT erreicht man 79% und 91%.8 Sind CT und PET/CT ohne Lymphknotenmetastasen, bestehen bei lediglich 6% Lymphknotenmetastasen. Eine zusätzliche Mediastinoskopie verringert diese Quote auf lediglich 3,8%. Werden dagegen im CT und/ oder PET Lymphknotenmetastasen diagnostiziert, bewahrheiten sich diese in höchstens 78% der Fälle (CT und PET; bei CT ohne PET : 54%). Lymphknotenmetastasen im CT oder PET erfordern daher eine histologische Sicherung durch ultraschallgesteuerte Nadelpunktion transbroncial oder transösophageal. Bleiben diese ohne Malignität, ist eine Mediastinoskopie indiziert.

Status der Fermetastasierung

Fernmetastasen werden durch ein PET/CT mit einer Sensitivität von 93% und einer Spezifität von 96% detektiert. Weitere Untersuchungen sind außer einer kraniellen MRT nicht erforderlich. Das PET/CT ist für das Staging zuverlässiger als CT, Sonographie und Skelettszintigraphie. Es führt zu einer korrekten Änderung des Tumorstadiums in 18%, zu einer inkorrekten bei lediglich 2%. Bei Knochenmetastasen erzielt eine konventionele Skelettszintigraphie eine Sensitivität und Spezifität von 82% und 62%, die PET/CT jeweils über 90%. Lediglich bei Hirnmetastasen ist die Sensitivät des PET/CT von 60% unzureichend. Daher ist eine MRT des Gehirns zusätzlich indiziert.Abbildung: Staging beim BC (ohne Pleuraerguss)4

Histologie

Entsprechend der unterschiedlichen Therapiekonsequenz wird traditionell zwischen kleinzelligen (SCLC – small cell lung cancer) und nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC- non small cell lung cancer) unterschieden. Im Jahre 2013 betrug der Anteil der kleinzelligen an allen Bronchialkarzinome in Deutschland 20% bei den Frauen und 17% bei den Männern. Zehn Jahre zuvor waren es 25% und 20%. Anteilig nahmen die Adenokarzinome zu.6 Die Bronchialkarzinome können (vereinfacht und unvollständig) wie folgt eingeteilt werden;9

kleinzellige Karzinome

Neben kleinzelligen können auch Adeno-, Plattenepithel- und großzellige Karzinomanteile vorkommen. Dann handelt es sich um “kombiniert kleinzellige Karzinome”.

nichtkleinzellige Karzinome

Adenokarzinom

Bei soliden Tumoren schließt TTF- 1- Positivität die Metastase eines anderen Primarius aus.

  • lepidisch (früher bronchoalveoläres Karzinom). Da Biopsien die Heterogenoität von Bronchialkarzinomen nicht sicher erfassen, ist diese Diagnose für Biopsate nicht zulässig. In- situ und minimal- invasive Varianten haben eine gute Prognose.
  • azinär
  • pappillar
  • mikropapillär
  • solide
  • invasiv muzinös
  • minimal-invasiv

Plattenepithelkarzinom

  • verhornend
  • nichtverhornend
  • basaloid

Großzelliges Karzinom Wittersheim

Sie weisen definitionsgemäß keinerlei Liniendifferenzierung (“Null”- Immunphänotyp) auf, sind somit eigentlich eine Ausschlußdiagnose und können nur am Resektat diagnostiziert werden.

Sonstige

  • LCNEC: großzellig- neuroendokrines Karzinom
  • adenossquamös
  • pleomorph: selten und heterogen, kann nur am Resektat diagnostiziert werden.
  • spindelzelliges Karzinom
  • Riesenzellkarzinom
  • Karzinosarkom: selten und heterogen, kann nur am Resektat diagnostiziert werden.
  • Karzinom vom Speicheldrüsen- Typ
  • pulmonales Blastom: selten und heterogen, kann nur am Resektat diagnostiziert werden.

Lokalisation

kleinzellige Bronchialkarzinome sind zu mehr als 90% zentral lokalisiert10, plattenepitheliale zu 66% – 90%11. Das Adenokarzinom findet sich überwiegend peripher.12

Ausbreitung

vgl. 13

Bronchialkarzinome metastasieren primär lymphogen über die Hili nach mediastinal, dann über die funktionelle Einheit der thorakalen Lymphknotenkette in die Halsvenen bzw. über den Ductus thoracicus in den Venenwinkel. Von dort ausgehend kommt es zu systemischen Metastasierung. Bei Erstdiagnose sind über 70% der kleinzelligen BCs fernmetastasiert, bei den nichtkleinzelligen fast 50%.6

Stadieneinteilung

TNM

Die TNM- Klassifikation ist für das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom entwickelt worden, ist aber in der 8. Auflage14 auch für das kleinzellige Bronchialkarzinome gültig.

T- Status
T1 bis 3 cm
T1mi minimal invasives Adenokarzinom (nicht mehr als 3cm,
überwiegend lepidisches Wachstum, nicht mehr al 5 mm
Invasion)
T1a bis 1 cm
T1b bis 2 cm
T1c bis 3 cm
T2 über 3 cm, bis 5 cm
Tumor befällt Hauptbronchus, mindestens 2 cm
distal der Carina, oder
Infiltration der viszeralen Pleura, oder
assoziierte (Teil-) Atelektase, oder
obstruktive Entzündung bis Hilus
T2a über 3 cm, bis 4 cm
T2b über 4 cm, bis 5 cm
T3 über 5 cm, bis 7 cm, oder
Infiltration von
  • parientale Pleura, oder
  • Brustwand (z. B. Sulcus superior Tumor), oder
  • N. phrenikus, oder
  • separater Knoten im selben Lappen
T4 über 7 cm, oder
Infiltration von
  • Zwerchfells, oder
  • Mediastinum, oder
  • Herz, oder
  • große Gefäße, oder
  • Trachea, oder
  • N. laryngealis recurrens, oder
  • Ösophagus, oder
  • Wirbelkörper, oder
  • Carina
separater Knoten ipsilateral in einem anderen
Lappen
N- Status
N1 ipsilateral peribronchial, hilär oder
intrapulmonal (auch durch direkte Tumorinfiltration)
N2 ipsilateral mediastinal, subkarinal
N3 kontralateral mediastinal, kontralateral
hilär, ipsi- oder kontraleral in Skalenus- und
supraklavikuläre Lymphknoten
M- Status
M1 Fernmetastasen
M1a Metastasen der kontralateralen Lunge, Pleura oder
Perikard, maligner Pleuraerguss
M1b eine extrathorakale Metastase
M1c multiple extrathorakale Metastasen

UICC Stadien

Stadium T N M
IA T1 N0 M0
IA1 T1mi N0 M0
T1a
IA2 T1b N0 M0
IA3 T1c N0 M0
IB T2a N0 M0
IIA T2b N0 M0
IIB T1a – T2b N1 M0
T3 N0 M0
IIIA T1a – T2b N2 M0
T3 N1 M0
T4 N0 – N1 M0
IIIB T1a – T2b N3 M0
T3 – T4 N2 M0
IIIC T3 – T4 N3 M0
IVA jedes T jedes N M1a, M1b
IVB jedes T jedes N M1c

Die aus der S3 Leitlinie übernommene Differenzierung des Stadium IV in IVA und IVB betrifft nicht das kleinzellige Karzinom.

Robinson Klassifikation des Stadiums IIIA (N2)

Untergruppe Beschreibung
IIIA1 inzidenteller Nachweis von mediastinalen Lymphknotenmetastasen in einer Lymphknotenstation bei der postoperativen histologischen Untersuchung des Resektats
IIIA2 intraoperativer Nachweis von Lymphknotenmetastasen in einer Lymphknotenstation
IIIA3 präoperativer Nachweis von Lymphknotenmetastasen in einer oder mehreren Lymphknotenstationen durch Staging mittels Mediastinoskopie, Feinnadelbiospie oder PET
IIIA4 „bulky“ (ausgedehnte) oder fixierte N2-Metastasen oder Metastasen in mehreren Lymphknotenstationen (mediastinale Lymphknoten > 2 – 3 cm mit extrakapsulärer Infiltration; Befall mehrerer N2-Lymphknotenpositionen; Gruppen multipler befallener kleinerer (1 – 2 cm) Lymphknoten

VALG

Für das kleinzellige Karzinom findet zusätzlich die Einteilung der VALG (Veterans Administration Lung Study Group) Anwendung.15 In der S3 Leitlinie wird ein “very limited disease Stadium” aufgeführt, das Tumoren bis T2 ohne Lymphknoten- oder Fermetastasen umfasst.

Stadium Beschreibung Häufigkeit
VLD oder VLS, very limited disease (stage) T1 – T2 N0 M0 5%
LD oder LS, limited disease (stage) der Tumor ist auf einen Hemithorax begrenzt mit oder ohne ipsilaterale oder kontralaterale mediastinale oder supraklavikuläre Lymphknotenmetastasen 25% – 35%
ED oder ES, extensive disease (stage) jede Ausbreitung über limited disease hinaus 60% – 70%

Therapieprinzipien

kleinzelliges BC

Stadium T1-T2 N0-N1 M0/ VLD

Standardtherapie: Lobektomie, adjuvante platinhaltige Chemotherapie und prophylaktische Hirnbestrahlung (bei Therapieansprechen). Die Chemotherapie kann auch neoadjuvant erfolgen. Im Falle von N1 individuelle Entscheidung über eine adjuvante mediastinale Bestrahlung.

Im Stadium cT1- cT2 cN0- cN1 cM0 wird auf Grundlage günstiger Ergebnisse in Phase II Studien die primäre Operation als Therapie der Wahl angesehen. Eine adjuvante platinhaltige Chemotherapie ist obligat. Ohne Chemotherapie sind keine Langzeitüberlebende zu verzeichnen. Die 5- Jahre- Überlebensrate mit einer platinhaltigen Chemotherapie betrug 68%, ohne platinhaltige Substanzen nur 32%. Eine vollständige Lobektomie ist mit 5- Jahres- Überlebensrate von 50% einer limitierten Resektion überlegen (20%).

Eine adjuvante mediastinale Bestrahlung soll unter Berücksichtigung der operativen Radiaklität individuell entschieden werden.

Stadium LD

Standardtherapie: Chemotherapie mit 4 Zyklen Etopisd/ Cisplatin alle 3 Wochen, simultane Strahlentherapie (Beginn mit 1. oder 2. Zyklus Chemotherapie) hyperfraktioniert akzelleriert mit 45 Gy, oder 50 Gy- 60 Gy normfraktioniert, prophylaktische Hirnbestrahlung (bei Therapieansprechen). Chemotherapie kann auf 6 Zyklen verlängert werden. Im (biologischen) Alter ab 75 oder bei einem eingeschränkte Allgemeinzustand (Karnofskyindex unter 70%) Chemotherapie und Radiatio sequentiell.

Zwei Studien, die randomisiert zwischen OP vs. Bestrahlung verglichen hatten, schlossen alle Stadien im limited disease16 bzw. in den UICC Stadien I – III17 ein. Ein Vorteil für die Operation ergab sich nicht. Daher ist der Therapiestandard eine Chemotherapie.

Bei einem biologischen Alter ab 75 Jahren, oder einem eingeschränkten Allgemeinzustand (Karnofskyindex unter 80%) ist eine sequentille Therapiefolge indiziert: 4 (-6) Zyklen Chemotherapie, konventionell fraktionierte Strahlentherapie mt 50 Gy – 60 Gy und einer prophylaktischen Hirnbestrahlung (bei Remission).

Stadium UICC IV / ED

palliative Chemotherapie mit 6 Zyklen Carboplatin/ Etoposid. Bei sehr gutem Ansprechen konsolidierende Primärtumorbestrahlung und bei Teil- oder Vollremission prophylaktische Hirnbestrahlung.

Die Rate an symptomatischen Hirnmetastasen innerhalb eines Jahres wurde mit prophylaktischer Hirnbestrahlung von 40% auf 15% gesenkt und die 1- Jahresüberlebensrate von 13% auf 27% verbessert.

nichtkleinzelliges BC

Stadien I, II und T3 N1 (IIIA)

Die Operation ist die Therapie der Wahl, bevorzugt als Lobektomie, im Stadium II/ T3 N1 mit Lymphadenektomie ipsilateral. Die perioperative Letalität (30-Tage- Letalität) wird mit 3,5% angegeben. Eine adjuvante Chemotherapie in den Stadien II und IIIA1 / IIIA2 führt zu einer Verlängerung der Überlebenszeit, in 2 Metaanalysen mit cisplatinhaltiger Therapie um 4% – 4,2%. Die meisten positiven Studien verwendeten Cisplatin/ Vinorelbin. Der Überlebensvorteil durch eine adjuvante Chemotherapie von Patienten mit pT2 pN0 Tumoren war in explorativen Subgruppenanalysen allerdings nicht konsistent. Sie kann daher auch entfallen. Die Datenlage für das Stadium IB ist widersprüchlich. Die Entscheidung soll individuell getroffen werden und Alter, Komorbiditäten, OP Komplikationen berücksichtigen.Abb.: Standardtherapien beim operablen NSCLC.4

Bei funktioneller Inoperabilität: primäre Strahlentherapie als Stereotaxie, falls nicht möglich als konventionelle Strahlentherapie mit und ohne Chemotherapie.

Stadium III (ohne Pancoast, ohne T3 N1)

Bronchialkarziom im Stadium III sind hinsichtlich technischer Operabilität und ihrer Prognose erheblich heterogen. Dies hat zur Differenzierung in die Stadien IIIA – IIIC und der weiteren Unterteilung des IIIA- Stadiums nach Robinson geführt (s. o., “Stadieneinteilung”). Die in der Leitlinie noch aufgeführte Indikation zur adjuvanten Bestrahlung beim pN2- Status besteht entsprechend den Ergebnissen einer multizentrischen europäischen Phase III Studie nicht mehr (obligat).18 Allerdings liegt die Vollpublikation noch nicht vor.

Abb.: Therapiepfad beim NSCLC IIIA ohne T3 N1 und ohne Pancoasttumoren (vereinfachte Darstellung.)4

Bei funktioneller Inoperabilität: die Therapieentscheidung hängt vom Allgemeinzustand (ECOG), Komorbiditäten und kardiopulmonaler Funktion ab. Eine primäre Radiatio würde üblicherweise ein ECOG bis 2, mit simultaner Chemotherapie ein ECOG 0-1, und mit sequentieller Chemotherapie eine ECOG 0-2 voraussetzen.

In den Stadien IIIA(N2) bis IIIC erzielte die Operation in Phase III Studien keine besseres Überleben. Als Therapiestandard mit kurativer Zielsetzung gilt daher die primäre Radio-/ Chemotherapie.

Pancoast- Tumor (Stadium II-IIIB)

Die im Vergleich zu anderen Studien besten Ergebnisse erzielte die Southwest Oncology Group mit einer neoadjuvanten Radio-/ Chemotherapie (Cisplatin/ Etoposid), nachfolgender radikaler Resektion und einer adjuvanten Chemotherapie. Die Resektionsrate lag bei 92%, bei 28% wurde eine pathologisch komplette Remission diagnostiziert. Gelingt eine R0 Resektion, resultierte ein 5- Jahres- Überleben von 54% (non-in-sano- Operation: 44%). Fernmetastasen waren die häufigsten Rezidiv waren Fernmetastasierung, die häufigsten Fernmetastasen im Gehirn – 41% der Fernmetastasenmanifestationen bestanden ausschließlich cerebral.19 Daher kann eine prophylaktische Hirnbestrahlung überlegt werden, ist aber nicht etabliert.

Die perioperative Letalität beträgt laut Metaanalyse 2,3%.

Indikation RT

kleinzelliges BC

VLD/ LD

Eine thorakale Strahlentherapie verbessert laut Metaanalyse die 3- Jahresüberlebensrate um 5%. Dieser Effekt war bei jüngeren Patienten (< 55 J.) deutlicher ausgeprägt. Ein früher Bestrahlungsbeginn zum ersten oder zweiten Zyklus Chemotherapie ist vorteilhaft. In einer koreanischen Phase III Studie war der Beginn mit dem dritten Zyklus gegenüber dem ersten oder zweiten nicht unterlegen.20

prophylaktische Hirnbestrahlung (PBI- prophylactic brain irradiation) bei Remission. Das Gehirn als erste Rezidivlokalisation sinkt ohne PBI von 37% auf 20% und die 5- Jahres- Überlebensrate wird von 18% auf 15% verbessert.

ED

Die konsolidierende Bestrahlung thorakal führte nach Chemotherapieansprechen zu einem 2 Jahres Überleben von 13% versus 3%. Endpunkt der Studie war allerding das 1-J- OS. In der Subgruppenanalyse wurde ein verbessertes Überleben nach einem Jahr bei partieller Remission und konsolidierender Bestrahlung der verbliebenen thorakalen Tumoren gefunden. Daher besteht die Indikation zur konsolidierenden Radiatio bei partieller, nicht aber nach kompletter Remission.20

nichtkleinzelliges BC

kurativ

Stadium I/II

Primär: Bei funktioneller Inoperabilität ist die primäre Bestrahlung mit kurativer Intention indiziert. Eine stereotaktische Bestrahlung führt im Stadium I zu einer Lokalkontrolle von 84% – 98%.21 Insbesondere bei einer biologisch äquivalenten Dosis (BED) über 100 Gy erzielt Lokalkontrollraten über 90%.22 Ist eine Stereotaxie nicht möglich, wird mit konventionell fraktionierten Bestrahlung mit einer Dosis 60 Gy – 70 Gy eine Lokalkontrollwahrscheinlichkeit von 50% erreicht.

Stadium III

Primär: bei funktioneller Inoperabilität, in den Stadien IIIA(N2), IIIB, IIIA4 (multilevel- oder bulky disease) und IIIA3 (entsprechend interdisziplinärer Abwägung zur grundsätzlich gleichwertigen primären OP).

Pancoast Tumoren (Stadium II- IIIB)

Neoadjuvant. In der letzten RT Woche soll ein Restaging und die Beurteilung der OP- Möglichkeit erfolgen.

Primär, wenn eine Operation technisch, funktionell oder internistisch nicht möglich. Im Falle einer neoadjuvant begonnen Strahlentherapie würde eine Dosisaufsättigung angestrebt werden.

Prophylaktische Hirnbestrahlung im individuellen Therapieansatz.

palliativ

Die Ansprechraten einer palliativen Strahlentherapie:

Anprechrate für
75% Hämoptysen
60% – 75% Dysphagie
50% – 88% Thoraxschmerzen
20% – 65% Dyspnoe, Husten
80% obere Einflussstauung

Durchschnittlich beträgt die Ansprechdauer 6 Wochen bis 8 Monate. Die stärker fraktionierten führen zu einem längeren palliativen Effekt als die hypofraktionierten Bestrahlungen. Bei 35% – 52% stellt die lokoregionäre Progredienz das Erstrezidiv dar.

Zielvolumen

kleinzelliges BC

nach 20.

primäre Radiatio beim limited disease: Primärtumor (GTVp), Lymphknotenmetastasen (GTVn: PET positive Lymphknoten oder Lymphknoten >10 mm in der Kurzachse) unter Einschluß anliegender Lymphknotenkonglomerate auch unter unter 11 mm. Für das klinische Zielvolumen CTV werden 5 mm Saum empfohlen. Beim GTVp soll die Atembeweglichkeit berücksichtigt werden, etwa durch ein 4D- CT. Eine elektive Nodalbestrahlung ist nicht indiziert. Zwei Ausnahme sind möglich: bei Nodalmetastasen der Stationen 2 oder 3A kann fakultativ eine supraklavikuläre Bestrahlung indiziert werden, falls kein prätherapeutische PET/CT vorliegt. Die Rezidivrate supraklavikulär beträgt bei dieser Konstellation über 10%. Desweiteren kann das Zielvolumen auf eine unbefallene Nodalstation zwischen zwei befallenen erweitert werden.

konsolidierende Radiatio beim extensive disease: GTVp post-Chemo und GTVn prä- Chemo (initial). Abstände wie oben.

prophylaktische Hirnbestrahlung: Gehirn

nichtkleinzelliges BC ohne Pancoast- Tumoren

entsprechend 23.

primäre Radiatio: Primärtumor GTVp auf Grundlage des CT und PET/CT und – sofern erfolgt – nach Induktionschemotherapie und lokoregionäre Metastase GTVn entsprechend der initialen Diagnostik, also PET- positive oder per Punktion gesicherte Metastasen. Ist ein Lymphknoten im PET nur möglicherweise metastatisch befallen, sollte er angesichts der untersuchunerabhängigen Varianz eher mit konturiert werden. Eine elektive Mitbestrahlung nichtbefallener Lymphknoten führte zu einer schlechteren lokoregionären Kontrolle und ist daher nicht indiziert.24 Das klinischen Zielvolumen CTV sich aus dem PTV und einem Saum von 5 – 8 mm.

Pancoast- Tumoren

Primärtumor und supraklavikulär.

Dosis RT

kleinzelliges BC

limited disease: hyperfraktioniert akzelleriert mit ED 1,5 Gy, zeimal täglich, GD 45 Gy. Alternativ: GD 66 Gy, ED 2 Gy, normfraktioniert.20

konsolidierend extensive disease: 10 x 3 Gy

prophylaktische Hirnbestrahlung: 15 x 2 Gy.

nichtkleinzelliges BC

Pancoast- Tumoren (Stadien II-IIIB)

neoadjuvant 45 Gy, ED 1,8 Gy, kombiniert mit Cisplatin (d1, 8, 29, 36) und Etoposid (d1-5, 29-33), entsprechend SWOG 9416- Studie. Eine Resektabilität wird damit bei 75% erzielt (im historischen Vergleich: 50% primär operabel).19

primär:

Stereotaxie

Eine Dosis äquivalent zu BED10 ab 100 Gy führt zur Lokalkontrolle von über 90 % bei Primärtumoren und bei Oligometastasen. Als ESTRO Konsens wurde eine Dosierung von 3 x 15 Gy (113 Gy BED10) für zentrale und 4 x 12 Gy (106 Gy BED10) für thoraxwandnahe Tumoren favorisiert.22 Eine einzeitige Bestrahlung mit 28 Gy entspricht 106 Gy BED10. Das Dosismaximum soll zwischen 125% – 150 % und im Tumor liegen. Die 99% – 95%- Isodose soll das Zielvolumen oder 99% – 95% des PTV sollen von der verordneten Dosis erfassen.

Nebenwirkungen

Folgende Risikoorgane sind zu berücksichtigen: Lunge links/ rechts, gesamt. Ösophagus (von Krikoid bis Mageneingang). Gesamtherz.

Eine Dysphagie ab III°/ Ösophagitis ab III° mit 60 Gy im Rahmen einer kurativen Radio-/ Chemotherapie betrifft etwa 3% / 5% der Patienten und 12%/ 17% mit 72 Gy.25 Die Dysphagie besitzt eine steile Dosis-/Effektkurve ab 30 Gy.26

Die Pneumonitisraten nach palliativen BC- Bestrahlungen liegen unter 3% und bei den kurativen zwischen 4% und 19%. Folgende Constraints wurden empfohlen, um das Risiko einer Pneumonitis und einer Lungenfibrose gering zu halten:27

Kriterium Wert
V20Lung < 30%
V5Lung < 65%
DmeanLung < 20 Gy
AVS5 > 500 cc

Abkürzungen

  • Lung – gesamte Lunge
  • AVS – absolute volume spared (bis Grenzwert)

Die Herzbelastung ist bei einer Radio-/ Chemotherapie von Bronchialkarzinomen ein unabhängiger Risikofaktor. Am aussagekräftigsten war die Volumenbelastung des Herz mit 50 Gy oder mehr ( V50Gy). War diese unter 25% betrug die Überlebensrate nach 2 Jahren 45,9%, ab 25% lag sie nur noch bei 26,7%.28 Als klinische Spätfolgen sind Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung und Myokardinfarkt sowie chronischer Perikarderguß möglich. Die Pathophysiologie ist nicht geklärt. Für Constraints gibt es unterschiedliche Vorschläge. Nach Quantec-Analysen würde das langfristige Risiko für einen kardialen Tod <1% betragen, wenn Gesamtherz- V25Gy < 10%. Aus der Speirs- Analyse abgeleitet wurden die gebräuchlichsten Grenzwerte V50Gy < 25% und MHD < 20 Gy (MHD: mittlere Herzdosis), die auch in die NCCN Guidelines übernommen wurden.29

Prognose

Nach SEER Daten liegt die 5-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit für alle Bronchialkarzinome bei 20,5%, ohne Metastasen bei 59%, mit Lymphknotenmetastasen bei 31,7% und mit Fernmetastasen bei 5,8%.30

kleinzelliges BC

Unbehandelt führt das kleinzellige Bronchialkarzinom im Stadium limited disease median nach 16 Wochen und im Stadium extensive disease nach 5 Wochen zum Tod.15 Im Stadium I liegt das 3- Jahres-Überleben bei 50% – 70%, im Stadium II (N1) bei 30% – 40 %, bei präoperativem Nachweis ipsilateraler Lymphknotenmetastasen (N2) bei 10%. Im Stadium limited disease beträgt die 5- Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit etwa 10%, im Stadium VLD bei deutlich besseren 68% (bei optimaler Therapie). Turrisi et. al erzielten durch eine hyperfraktionierte Strahlentherapie mit simultaner Chemotherapie im limited disease eine 5-Jahres-Überlebensrate von 26%. Im Falle einer extensive disease Ausdehnung ist die 1- Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit lediglich 27%.

nichtkleinzelliges Karzinom (ohne Pancoast- Tumoren)

Nach Operation in den Stadien IA0 bis T3 N1 (IIIA) und nach Radio-/ Chemotherapie in den Stadien IIIA(N2) bis IIIC liegt das 5- Jahres- Überleben bei:

Stadium 5-Jahres- Überleben
IA 69% – 89%
IB 52% – 75%
IIA 45% – 75%
IIB 33%
T3 N1 (IIIA) 24% – 44%
IIIA (N2) – IIIC 7% (nur RT: 5%)

Im Stadium IV und im aufgrund der Tumorausdehnung nicht lokal therapierbaren Stadium IIIB beträgt die mediane Überlebenszeit 8 – 18 Monate.

Pancoast- Tumoren

Die Fünfjahresüberlebensrate von Pancoasttumoren nach neoadjuvanter Radiochemotherapie und nachfolgender Operation liegt bei 33% (ohne Chemotherapie: 27%) und bei einer Strahlentherapie ohne nachfolgende Resektion bei 5%. Eine zusätzliche adjuvante Chemotherapie erhöht die Rate auf 44% (nach R0 Resektion auf 54%). Nach R0 Resektion wurde in der SWOG 9416 Studie ein medianes Überleben von 94 Monaten erreicht.31

Nachsorge


Anmerkungen/ Literatur

  1. Leitlinienprogramm Onkologie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizi- nischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF), Deutschen Krebsgesellschaft e.V. (DKG) und Deutschen Krebshilfe (DKH), 2018: S3-Leitlinie Lungenkarzinom. https://leitlinienprogramm-onkologie.de/Lungenkarzinom.98.0.html (Zugriff: 2019-09-13).
  2. www.krebsdaten.de/abfrage, Abfrage vom 30.10.2020. Parameter: Diagnose Lunge und Bronchien (C34); Geschlecht: männlich, weiblich; Jahre: 2016. Letzte Aktualisierung: 17.12.2019.
  3. Diese Angaben und nachfolgende Grafik sind aus den bei www.krebsdaten.de angegeben ermittelt, wobei Durchschnittsalter und mittlere Lebenserwartungen entsprechend https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft-Umwelt/Bevoelkerung/Bevoelkerungsstand/Tabellen/durchschnittsalter-zensus.html und https://www-genesis.destatis.de/genesis/online/logon?sequenz=tabelleErgebnis&selectionname=12621-0001&sachmerkmal=GES&sachschluessel=GESM (Zugriffe jeweils 16.09.2019) verwendet wurden.
  4. Bildnachweis: C. Stallmann Creative Commons Lizenzvertrag Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz.)
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  6. Kraywinkel, K, Barnes, B: Epidemiologie des kleinzelligen Lungenkarzinoms in Deutschland. Der Onkologe 2017, 23: 334-339.
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  30. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html, Zugriff 12.11.2020
  31. Rusch, VW, Giroux, DJ, Kraut, MJ, Crowley, J, Hazuka, M, Winton, T, Johnson, DH, Shulman, L, Shepherd, F, Deschamps, C, Livingston, RB, Gandara, D: Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non-small-cell lung carcinomas: long-term results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Clin Oncol 2007, 25: 313-318.

Dupuytrensche Kontraktur

Übersicht

Angaben aus: 1 , sofern nicht anders vermerkt.

synonym: Palmarfibromatose, digitopalmare Kontraktur.

Bei der Dupuytren- Kontraktur handelt es sich um eine oberflächliche (von den Faszien ausgehende) Fibromatose. Die Fibromatosen zeichnen sich durch benigne Bindegewebsproliferationen mit Tendenz zum lokal invasiven Wachstum und Rezidivneigung. Die oberflächlichen Formen wachsen langsam und sind überwiegend nur gering ausgedehnt. Andere oberflächliche Fibromatosen sind u. a. die Plantarfibromatose des Fußes (M. Ledderhose), Penisfibromatose (Induratio penis plastica, M. Peyronie).2 Ursache ist eine allgemeine Bindegewebserkrankung und geht mit ektopen Ablagerungen einher. Die Prävalenz beträgt in Deutschland bei der männlichen Population 9,8% und unter Frauen 3,3%. Der Altersgipfel liegt in der 5. und 6. Dekade. Unter Männern über 60 ist jeder fünfte betroffen.

Diagnostik

Klinisches Erscheinungsbild und Verlauf erlauben meistens die Diagnose ohne weitere Bildgebung. In unklaren Fällen kommen Ultraschall, MRT und Nadelbiopsie (z. B. zum Ausschluß von Weichteilsarkomen) zur Anwendung.

Histologie

Die chronologische Entwicklung umfasst 3 Stadien, in denen sich das histologische Bild unterschiedlich ausbildet:

  1. Proliferation: vermehrt Fibroblasten
  2. Involution: vermehrt Myofibroblasten
  3. Residualphase: Kollagenfasern dominieren im Bindegewebe.

Lokalisation

An der Palmarfaszie sind vor allem die Strahlen DIII bis DV betroffen. Somit ist der sogenannte ulnare Typ häufiger als der radiale. Eine bilaterale Manifestation ist viermal häufiger als der isolierte Fibrose auf nur einer Seite. Eine Korrelation der Seite mit der Händigkeit besteht nicht.

Ausbreitung

Klinisch durchläuft der M. Dupuytren meistens mehrere Manifestationsstadien:

  • Krankheitsbeginngelegentlich Mißempfinden (Juckreiz, Brennen, Spannungsgefühl). Erste Änderungen des Hautrelief. Das Hugh- Johnson- Zeichen ist pathognomisch: Hauteinziehungen meist angrenzend an der distalen Hautfurche der Hohlhand. Ursache sind die von einem Knoten ausgehenden erkrankten Faserbündel, die in die Haut einstrahlen. 3
  • Nodularstadiumweiche Knoten, diskrete Strangausbildung, Extension der Finger und Abduktion des Daumens ohne Einschränkungen.
  • Strangbildungzunehmende Knötchen harter Konsistenz zusammen mit ersten Strängen mit runzeliger Palmarhaut. Extensionsdefizit maximal 10°.
  • Kontrakturenzunehemdende Strangentwicklung mit Flexionskontraktur. Die Schwereausprägung der Flexionskontraktur wird nach Tubiana eingeteilt (s. u.).

Stadieneinteilung

Die am meisten verbreitete Einteilung der Schweregrade ist die nach Tubiana:

Stadium Abduktionseinschränkung, nur D1 (Daumen) Punkte Streckhemmung, D1 – D5 (pro Strahl) Punkte
0 kein Knoten, keine Abduktionsminderung 0 kein Streckdefizit, keine Knoten, keine strangartigen Veränerungen 0
N Knoten ohne Abduktionsminderung 0,5 Knötchen, aber keine Flexionskontraktur 0,5
I Abduktion auf 45° – 30° eingeschränkt 1 Die Summe der Extensionseinschränkung aller Fingergelenke ist maximal 45° 1
II Abduktion auf 29° – 15° eingeschränkt 2 Die Summe der Extensionseinschränkung aller Fingergelenke ist 46° – 90° 2
III Abduktion auf 14° – 0° eingeschränkt 3 Die Summe der Extensionseinschränkung aller drei Fingergelenke ist 91° -135° 3
IV n. a. n. a. Die Summe der Extensionseinschränkung aller Fingergelenke überschreitet 135° 4

Der Tubiana Score ist die Summe der einzeln vergebenen Punkte, maximal sind 23 Punkte möglich. Beachte: Beim Daumen werden Abduktionshemmung im Grundgelenk sowie die Streckdefizite in den Interphalangealgelenken beurteilt.

Therapieprinzipien

  • medikamentöse Therapieansätzezahlreiche medikamentöse Therapieansätze sind beschrieben, aber keiner dieser Ansätze haben in kontrollierten klinischen Studien langfristig günstige Ergebnisse erbracht. Nach derzeitigem Kenntnisstand sind sie daher als experimentiell einzustufen.
  • OPDie Handchirurgie ist die am häufigsten angewendete Therapieform. Sie ist Therapie der Wahl bei den symptomatischen Stadien. Rezidive sind dennoch häufig. Innerhalb der ersten 3 Jahre treten sie bei etwa einem Drittel der Patienten, nach 5 bei der Hälfte und 10 Jahren bei etwa zweidrittel auf.

Indikation RT

Die wissenschaftliche Datenlage zur Bestrahlung ist eingeschränkt, weil es keine randomisierten Studien mit einer Kontrollgruppe gibt. Kadhum et al schätzen die Bestrahlung im Frühstadium sogar als “experimentell” ein.4 Auch das NICE weist darauf hin, dass die Datenlage eine Beurteilung der Effizienz von Bestrahlungen nicht erlaubt. Hinweise auf Sicherheitsbedenken gibt es andererseits auch nicht. Sie verweist auf das Empfehlungen der Royal College of Radiologists zu gutartigen Erkrankungen hin, Bestrahlungen nur zu indizieren, wenn innerhalb der letzten 6 – 12 Monate eine Progression eingetreten ist.5

  • Frühstadium
    Im Stadium N und N/I kann mit einer antiproliferativen Radiatio anhaltend eine funktionelle Verschlechterung in 83% der Fälle verhindern (87% im Stadium N und 70% im Stadium N/I). Das Stadium N/I ist dabei als frühes Stadium I definiert, bei dem ein Streckdefizit (in der Summe) lediglich 1° – 5° beträgt.6
  • keine unmittelbar postoperative Radiatio
    Eine unmittelbar postoperative Bestrahlung ist nicht gerechtfertigt, da ein erheblicher Anteil der Patienten unnötig strahlenexponiert würde. Sollte im Verlauf ein Frührezidiv – typischerweise nach 3 – 6 Monaten – eintreten, wird zur umgehenden Bestrahlung, z. B. mit 5 x 3 Gy, geraten. Ein weiterer Vorteil der verzögerten Bestrahlung ist, dass das Zielvolumen begrenzter ausfallen kann. Außerdem würde das potentielle – allerdings fragliche – Risiko einer Beeinträchtigung der Wundheilung vermieden.7

Zielvolumen

In das Zielvolumen werden alle tastbaren Knoten und Stränge eingeschlossen mit einem Abstand lateral von 1 cm und 2 cm nach distal sowie proximal.

Dosis RT

In dem 13 Jahre langen Nachbeobachtungsintervall in der Publikation von Betz et al6hat sich die Bestrahlung mit GD 30 Gy, ED 3 Gy in zwei Serien mit je 5 x 3 Gy und einer planmäßigen Pause von 6 Wochen bewährt. Gleich effektiv war nach 1 Jahr die Fraktionierung mit ED 3 Gy, zwei- bis dreimal pro Woche, bis zur GD von 21 Gy8

Nebenwirkungen

In der Publikation von Betz6 traten keine ausgeprägten langfristigen Nebenwirkungen (III°/ IV°) auf. Hauttrockenheit und vermehrte Schuppen I°/II°: 23%. Hautatrophie 7%, Teleangiektasien II°: 2%. Bei 2 von 42 bestrahlten Patienten, die im weiteren Verlauf eine Operation bedurften, traten Wundheilungsstörungen auf (5%). Das Risiko für eine Tumorinduktion wurde mit 0,02% abgeschätzt.4

Prognose

siehe Indikation.


  1. M. Seegenschmiedt: Morbus Dupuytren/ Morbus Ledderhose. In: Brady L, Seegenschmiedt M, Makoski H, Trott K. Radiotherapy for Non-Malignant Disorders (Medical Radiology / Radiation Oncology). 1. Aufl. Springer; 2007.
  2. Netter FH. NETTERs Dermatologie. 1. Aufl. Thieme Georg Verlag; 2006. ISBN 3131410019.
  3. Esfahanian, Soheil: Dupuytren Kontraktur. Dissertation, Münster 2005.
  4. Kadhum, M, Smock, E, Khan, A, Fleming, A: Radiotherapy in Dupuytren’s disease: a systematic review of the evidence. J Hand Surg Eur Vol 2017, 42: 689-692.
  5. National Institute for Health and Care Excellence (NICE): Radiation therapapy for early Dupuytreny for early Dupuytren’s disease. Interventional procedures guidance 573. https://nice.org.uk/guidance/ipg573. Zugriff: 27.05.2020
  6. Betz N, Ott OJ, Adamietz B, u. a. Radiotherapy in Early-Stage Dupuytren’s Contracture. Strahlenther Onkol. 2010;186(2):82-90.
  7. Seegenschmiedt MH, persönliche Mitteilung an Stallmann C vom 27.03.2012
  8. Seegenschmiedt MH, Olschewski T, Guntrum F. Optimierung der Radiotherapie bei Morbus Dupuytren Erste Ergebnisse einer kontrollierten Studie. Strahlenther Onkol. 2001;177(2):74-81.

Pankreaskarzinom

 

 

Übersicht

Die letzte deutsche S3 Leitlinie stammt aus dem Jahr 2013 und hatte eine geschätzte Gültigkeit von 3 Jahren.1

Inzidenz

Das Pankreaskarzinom ist eine Erkrankung des Alters. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 73,8 Jahren. Männer sind etwas häufiger betroffen, das Verhältnis männlich/ weiblich liegt bei 1,24. Das Lebenszeitrisiko, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken liegt bei 2,2% (Männer: 2,4%, Frauen 2,0%).2 3

Abb.: altersabhängige Inzidenz des Pankreaskarzinoms in Deutschland 20164

Risikofaktoren

nach 5

  • Rauchen: Akive Raucher haben ein 75% höheres Risiko als Nichtraucher.
  • Adipositas: Ein BMI von mindestens 30 verdoppelt das Risiko im Vergleich zu einem BMI unter 25. Bei 11,5% (Frauen) bzw. 12,8% (Männer) wurde in einer britischen Studie eine Pankreaskarzinomerkrankung auf Übergewicht zurückgeführt.
  • Ernährung: Bei Vegetarier und Veganern wurde im Vereingten Königreich eine 50% geringere Pankreaskarzinom- Mortalität als bei durchschnittlichem Fleischkonsum festgestellt, in der Bevölkerung mit geringem Fleischkonsum betrug die Risikoreduktion 30%- 45%. Bei der EPIC Studie war das Risiko nur bei Geflügelfleisch erhöht. In einer Metaanalyse war das Pankreaskarzinom, anders als bei der EPIC Studie, mit dem Konsum von verarbeitetem Fleisch assoziiert. In einer weiteren Studie war der häufige Genuss von Nüssen mit einer höheren Pankreaskarzinominzidenz bei Frauen vergesellschaftet.
  • Diabetes erhöht das Risiko für Pankreaskarzinomen um das Doppelte, und zwar sowohl für Typ I, als auch für Typ II. In Italien wurden 9,7% der Pamkreaskarzinome auf Diabetes zurückgeführt.
  • chronische Pankreatitis: bei 4% entwickelt sich ein Pankreaskarzinom.
  • Genetische Disposition: Etwa 5- 10% der Pankreaskarzinome gelten als hereditär, nach aktueller Datenlage sogar bis zu 21%6

Klinik

Zum Symptomenspektrum gehören ungewollter Gewichtsverlust, schmerzloser Ikterus, Steatorrhoe (fettreiche Durchfälle), Schmerzen (insbesondere nächtliche epigastrische Schmerzen mit oder ohne gürtelförmige Ausstrahlung in den Rücken), Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen und gelegentlich Pankreatitis. 61 Spezifische Frühsymptome fehlen. Eine Tumorkachexie ist schwer beeinflussbar.7 Thromboembolische Ereignisse sind mit einer Häufigkeit von 15% gehäuft.8

Diagnostik

Als Basisuntersuchung wird üblicherweise eine Sonographie des Abdomens eingesetzt. Zur Abklärung eines Verdacht auf ein Pankreaskarzinom empfiehlt NCCN9 ein CT entsprechend einem dezidierten Pankreas Protokoll.6Gefordert wird u. a. ein 64- Zeilen- Scanner, eine Schichtdicke unter 3 mm, möglichst 0,5 – 1 mm sowie Serien in der Pankreasparenchymphase 40 – 50 Sekunden und in der portalvenösen Phase 65 – 70 Sekunden nach Kontrastmittelapplikation. Diese Untersuchung erlaubt auch die Beurteilung der Resektabilität. Diese ist gegeben, wenn ein Tumor keinen Kontakt zum Tr. coeliacus, zur A. hepatis communis oder V. mesenterica superior besitzt und an der Portalvene keine irreguläre Kontur verursacht sowie die Konktfläche maximal 180° ausmacht. Desweiteren kann der Tumor mittels weiterer Kriterien als grenzwertig oder unresektabel eingeschätzt werden.

Im Falle einer Raumforderung bestimmt man CA19-9 als Tumormarker. Als weitere Untersuchungen kommen in Frage (typische Fragestellung):

  • MRT (Abklärung von unklaren Leberherden, Tumorausdehnung bei unsicherer Aussage im CT)
  • Röntgen Thorax (Lungenmetastasen) oder CT Thorax (aussagekräftiger)
  • Staging Laparotomie (Peritonealkarzinose bei hohem Tumormarker oder Aszites)

Werden technisch, prognostisch und internistisch operable Pankreasraumforderungen primär operiert, ist eine histologische Diagnosesicherung vorab nicht notwendig. Ansonsten ist eine Probeentnahme des Primarius oder einer Metastase obligat.

Histologie

Die Einteilung der primären Pankreasmalignome richtet sich nach der 5. Auflage der WHO Klassifikation von 2019. Demnach werden – vereinfacht – unterschieden:11

  • Karzinome (epithelialen Ursprungs)
    • duktales Adenokarzinom
      • kolloides Karzinom
      • siegelringzelliges Karzinom
      • medulläres Karzinom
      • adenosquamöses Karzinom
      • Epidermoidkarzinom
      • großzelliges Karzinom vom rhabdoiden Phänotyp
      • undifferenziertes Karzinom
      • undifferenziertes Karzinom mit osteoklastenartigen Riesenzellen
    • Azinuszellkarzinom
    • Pankreatoblastom
    • solides pseudopapilläres Neoplasma des Pankreas
  • neuroendokrine Neoplasien

Die duktalen Adenokarzinom machen 85% – 90% der der exokrinen Pankreastumore aus. Bei 2% – 5 % stellt sich eine metastastische Absiedlung beispielsweise eines Nierenkarzinoms heraus. Das Azinuszellkarzinom ist mit einem Anteil von 1% – 2% selten. Neuroendokrine Tumoren haben einen Anteil von etwa 5%.12, 13

Lokalisation

Das Pankreaskarzinom befindet sich meistens im Kopf (60% – 70%), zu 5% – 15% im Korpus und zu 20% – 15% im Schwanz.13

Ausbreitung

Zu 9,4% befindet sich das Pankreaskarzinom im lokalisierten Stadium. Bei Erstdiagnose sind bereits 52% fernmetastasiert.5 Eine operable Ausdehnung besteht zu 20%, bei 80% ist der Therapieansatz schon primär palliativ.7 Die neuroendokrinen Tumoren sind bei einem Drittel im operablen Stadium.14

Stadieneinteilung

entsprechend TNM 8. Auflage15

T- Status
T1 bis 2 cm
T1a bis 0,5 cm
T1b bis 1 cm
T1c bis 2 cm
T2 bis 4 cm
T3 über 4 cm
T4 Infiltration in
  • Truncus coeliacus, oder
  • A. mesenetrica sup., oder
  • A. hepatica comm.
N- Status
N1 1 – 3 Lymphknotenmetastasen
N2 ab 4 Lymphknotenmetastasen
M- Status
M1 Fernmetastasen

Anmerkung: eine rein peripankreane Ausdehnung ändert das T- Stadium nicht.

UICC Stadien

Stadium T N M
IA T1 N0 M0
IB T2 N0 M0
IIA T3 N0 M0
IIB T1 – T3 N1 M0
III T1 – T3 N2 M0
T4 jedes N M0
IV jedes T jedes N M1

Therapieprinzipien

Eine kurative Chance besteht nur nach Resektion. Ist das Pankreaskarzinom primär operabel, ist die Resektion der erste Therapieschritt. Anschliessend ist eine adjuvante Chemotherapie indiziert. Eine modifizierte FOLFIRINOX- Chemotherapie ist einer mit Gemcitabine überlegen. Das mediane Überleben betrug 54,4 Monate versus 35 Monate und die Überlebensrate nach 3 Jahren 63,4% versus 48,6%.16 Bei lokal fortgeschrittene und grenzwertig resektable Tumoren gelingt nach einer neoadjuvanten Chemotherapie in einem Dritte der Fälle die Resektion. Empfohlen wird FOLFIRINOX, modifiziert FOLFIRINOX oder nab-Paclitaxel/ Gemcitabine (GnP),17. Eine zusätzliche Strahlentherapie nach einer Resektion non-in-sano wird gehört anders als in Deutschland in den USA zu den üblichen Therapieoptionen. Inoperable Stadien werden primär systemisch behandelt.

Abb.: Primärtherapie beim Pankreaskarzinom (vereinfacht); orange: in Deutschland kein Standard, als individuelle Therapie möglicherweise indizierbar (s. auch Erörterung unter “Indikation RT”)4

In der Palliation kann eine Strahlentherapie beim schmerzhaften Primärtumor und bei schmerzhaften Metastasen etwa in der Leber indiziert werden.

Indikation RT

neoadjuvant

Der Stellenwert einer Strahlentherapie ist wegen fehlender Ergebnisse von randomisierten kontrollierten Studien nicht geklärt. Eine neoadjuvante Radiatio, kombiniert mit FOLFIRINOX führt bei grenzwertig operablen Befunden zu Resektionsraten von 58% – 85%, FOLFIRINOX alleine bei 51% – 100%. Angesichts des retrospektiven Charakters der meisten Studien ist ein Bias nicht ausgeschlossen: möglicherweise erhalten Patienten mit fortgeschritteneren Befunden eher eine Strahlentherapie. Nachdem eine adjuvante Strahlentherapie in der ESPAC-1 Studie, anders als eine adjuvante Chemotherapie, keinen Überlebensvorteil erbrachte, ist in Europa die adjuvante und neoadjuvante Strahlentherapie weitgehend verlassen worden. Im Gegensatz dazu findet eine neoadjuvante Strahlentherapie in den USA breite Anwendung.17 Bei der ESPAC- Studie war die Strahlentherapie mit aus heutiger Sicht unzureichenden 40 Gy als split course (2 x 20 Gy) normfraktioniert durchgeführt worden18, mit einer heute überholten Bestrahlungstechnik. Die Entscheidung zur Strahlentherapie traf nichtrandomisiert der behandelnden Arztes nach intransparenten Kriterien19. In einer retrospektiven französischen multizentrischen Studie mit 203 Patienten mit grenzwertig operablen oder lokal fortgeschrittenen, primär inoperablen Pankreaskarzinomen war eine Kohorte mit neoadjuvanter FOLFIRINOX Chemotherapie mit einer Kohorte verglichen worden, die zusätzlich eine neodjuvante Radio-/ Chemotherapie (54 Gy, 5-FU oder Capecitabine) erhielten. Das mediane Überleben betrug 35,5 Monate ohne und 57,8 Monate mit Radio-/ Chemotherapie. Auch das krankheitsfreie Überleben (16,2 Monate vs. 45,4 Monate), die Raten an R0 Resektionen (89,2% vs. 76,3%), ypN0- Befunden (48,5% vs. 76,2%) , an weitgehenden pathologischen Ansprechen (12,9% vs. 33,3%) und lokoregionären Rezidiven (50,7% vs. 28,3%) war in der Chemotherapie-allein- Gruppe signifikant schlechter.20

Persönliches Fazit: Die Datenlage retrospektiver Erhebungen ist widersprüchlich. Angesichts der vielversprechenden Ergebnisse der zuletzt genannten französischen Studie kann bei Wunsch nach einer Maximaltherapie eine neoadjuvante Radio-/ Chemotherapie im individuellen Therapieansatz gerechtfertigt werden.

adjuvant

In einer gepoolten Analyse von 955 Patienten war das mediane Überleben nach R0- oder R1- Resektion mit einer nachfolgenden Radio-/ Chemotherapie signifikant besser (jeweils p<0,001) als ohne adjuvante Therapie und als nach alleiniger Chemotherapie (meistens Gemcitabine): 39,9 Monate vs. 24,8 Monate vs. 27,8 Monate.21 Der Überlebensvorteil durch eine adjuvante Radio-/ Chemotherapie wurde auch im Kollektiv der John- Hopkins Hospital und der Mayo Klinik gefunden. Hier waren auch Patienten mit R2 Resektionen eingeschlossen gewesen. Ein Vorteil wurde insbesondere im nodal positiven Status festgestellt. 22

In einer retrospektiven koreanischen Studie wurden 3 adjuvante Therapien nach R0- Resektionen verglichen: Radio-/ Chemotherapie vs. Chemotherapie alleine vs. Kombination aus Radio-/ Chemotherapie und Chemotherapie. Die Überlebensraten waren nach Chemotherapie und Kombination aus Radio-/ Chemotherapie mit Chemotherapie vergleichbar, im Stadium III besser als Radio-/ Chemotherapie.23 Dies unterstreicht den Stellenwert einer adjuvanten Chemotherapie, zumal aus Abrechnungsgründen die neueren und wirksameren Chemotherapien nicht gegeben wurden.

Persönliches Fazit: Nach dem aktuellen, unsicheren Kenntnisstand kann eine adjuvante Radio-/ Chemotherapie die Ergebnisse einer alleinigen Chemotherapie offenbar nur bei gewissen Risikokonstellationen verbessern. Dazu zählen6: R1-, R2- Resektionen und eine (begrenzte? N1 = Stadium IIB?) nodale Metastasierung.

inoperabel, ohne Metastasen

In der randomisierten LAP07- Studie wurde nach Operation und einer adjuvanten Chemotherapie im Falle einer Progressionsfreiheit eine adjuvante Chemotherapie gegen eine Radio-/Chemotherapie getestet. Das progressionsfreie Überleben war tendenziell besser (p=0,06), hatte aber keine Auswirkung auf des Gesamtüberleben (HR 1,03, p=0,83).24

Fazit: Standardmäßig ergibt sich daher beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom auch ohne Fernmetastasen keine Indikation zur Radiatio.

palliativ

Schmerzen durch den Primärtumor sind ein häufiges Problem. Etwa ein Drittel der Patienten empfindet dies als Hauptsymptom, kurz vor dem Tod sogar 90%.25 Durch eine Strahlentherapie kann eine Schmerzbesserung bei 55% – 79% erzielt werden.

Publikation n Schmerzbesserung Fraktionierungen
Morganti 200326 12 75% 10 x 3 Gy
Wolny-Rikocka 201627 31 55% hauptsächlich 10 x 3 Gy und 5 x 4 Gy,
außerdem 6 x 3 Gy, 5 x 2,2 Gy, 1 x 6 Gy
Ebrahimi 201825 61 66% hauptsächlich 3 x 8 Gy und 2 x 8 Gy
außerdem 1x 8 Gy (8) 1 x 6 Gy (1)
Wang 201828 24 79% 5 x 5 Gy

Zielvolumen

neoadjuvant

s. 29

GTV (Primärtumor und Lymphknoten über 1 cm). PTV = GTV + 1,5 cm – 2 cm nach anterior, posterior und lateral; + 2 – 3 cm nach kranial und kaudal. Ein geringere Saum ist mit 4D- CT (empfohlen!) oder Kontrolle der Atembeweglichkeit realisierbar. Fakultativ ist die Mitbestrahlung der lokoregionären Lymphabflußwege: peripankrean, an der A. mesenterica sup., zöliakal sowie portalvenös (bei Pankreaskopftumoren) bzw. Milzhilus (Tumoren des Pankreaskorpus und -schwanz).

palliativ

s. 28

schmerzverursachende Tumorausdehnung; typischerweise: Primärtumor, angrenzende Lymphknotenmetastasen, (subklinische) peritumorale Tumorinfiltration, Truncus coeliacus

Dosis RT

neoadjuvant

GD (50,4 -) 54 Gy, auf nichtbefallenen Lymphabfluss (prophylaktische Nodalbestrahlung): 45 – 50,4 Gy.

Dosisconstraints entsprechend30

Risikoorgan Constraint
Leber Dmean < 25 Gy
V20 < 30%
jede Niere Dmean < 18 Gy
Zweidrittel der Niere < 20 Gy
Magen Dmax < 55 Gy
Dünndarm V55 < 1 cc
v45 < 15 cc
V15 < 120 cc (bei Konturierung der Einzelschlingen)
Myelon Dmax < 45 Gy

palliativ

5 x 5 Gy;

2 x 8 Gy (oder 1 x 8 Gy, 3 x 8 Gy);

10 (-12) x 3 Gy

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind in erster Linie gastrointestinal- Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe. IMRT- Bestrahlungstechniken gehen mit weniger Grad 3 Nebenwirkungen einher: Nausea/ Erbrechen 0% vs. 11%, Diarrhoe: 3% vs. 11%.6

Bei den verschiedenen Publikationen zur palliativen Bestrahlung waren keine schweren (Grad 3-4) Nebenwirkungen beschrieben worden. Die häufigsten Nebenwirkungen (Grad 1/2) sind Übelkeit, Erbrechen, eine vorübergehende Schmerzverstärkung und Fatigue.

NW G1/ G2 Ebrahimi25 Wang28 Wolny-Rikocka27
Nausea 51% 29%
zusammen mit Erbrechen
32%
Erbrechen 21% 17%
Schmerzen 33%
(vorübergehende Zunahme)
21%
(vorübergehende Zunahme)
94%
Diarrhoe 13% 10%
Obstipation 8%
Fatigue 33% 23%

Prognose

Bei 20% besteht aufgrund der Tumorausdehnung ohne Fernmetatsasen und ohne ausgedehnte arterielle Invasion grundsätzlich ein kurativer Therapieanspruch. Nach Operation an einem Zentrum und einer konsequenten adjuvanten Chemotherapie kann in 20% eine Tumorfreiheit nach 5 Jahren erzielt werden.7 Bei den 80% der Patienten mit palliativer Zielsetzung betragen die medianen Überlebenszeiten etwa 4 Monate ohne Chemotherapie (best supportive care), 7 Monate mit Gemcitabine, FOLFOX oder FOLFIRI sowie 14 Monate mit FOLFIRINOX31 Ob und welche Chemotherapie eingesetzt werden kann, hängt vom Allgemeinzustand ab.32

Die 5- Jahres- Überlebensraten beträgt 6% und ist stadienabhängig. Im lokalisierten Stadium leben nach 5 Jahren 29,3% und 2,6% im fernmetastasierten Stadium IV.5 Nach Operation (im lokalisierten und lokoregionär begrenzten Stadium) liegt die 5-Jahres- Überlebensrate bei 20%.7

Nachsorge

Eine strukturierte Nachsorge bietet keine Verbesserung des Überlebens. Um eine exokrine oder endokrine Insuffizienz zu detektieren sind hausärztliche Anamnese und körperliche Untersuchungen empfohlen.1

Lizenz

Quelle: https://port-db.de; Dieses Werk von Christian Stallmann ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung – Weitergabe unter gleichen Bedingungen 4.0 International Lizenz. https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0 (deutsch: https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/deed.de)


  1. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom, Langversion 1.0, 2013, AWMF Registernummer: 032-010OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Leitlinien.7.0.html. Zugriff 09.12.2020.
  2. Datenbankabfrage (Parameter: Inzidenz, Rohe Rate in Deutschland pro 100.000 Einwohner. Filter: Altersgruppen: 0 – 85+; Diagnose: Brustdrüse (C50); Jahre: 2014). Datenstand: 29.11.2017. www.krebsdaten.de/abfrage. Zugriff: 16.09.2019
  3. Erkrankungsalter und Lebenszeitrisiko sind nicht der Datenabfrage direkt entnommen, sondern wurden aus ihnen berechnet
  4. Bildnachweis: C. Stallmann Creative Commons Lizenzvertrag Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz.)
  5. Ilic, M, Ilic, I: Epidemiology of pancreatic cancer. World Journal of Gastroenterology 2016, 22: 9694.Hermann, S, Kraywinkel, K: Epidemiologie des Pankreaskarzinoms in Deutschland. Der Onkologe 2019, 25: 647-652
  6. National Comprehensive Cancer Network: Pancreatic Adenocarcinoma (Version 3.2019). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf. Zugriff: 25.11.2019
  7. Pelzer, U: Pankreaskarzinom – Therapiestandards und spezielle Situationen. best practice onkologie 2018, 13: 238-246.
  8. Pelzer, U, Opitz, B, Deutschinoff, G, Stauch, M, Reitzig, PC, Hahnfeld, S, Müller, L, Grunewald, M, Stieler, JM, Sinn, M, Denecke, T, Bischoff, S, Oettle, H, Dörken, B, Riess, H: Efficacy of Prophylactic Low–Molecular Weight Heparin for Ambulatory Patients With Advanced Pancreatic Cancer: Outcomes From the CONKO-004 Trial. Journal of Clinical Oncology 2015, 33: 2028-2034.
  9. Die letzte deutsche S3 Leitlinie ist eine 2013 aktualisierte Version von 2006 und ist nicht mehr gültig. Wegen der technischen Fortschritte beim CT empfiehlt sich die Orientierung an den aktuellen NCCN Leitlinien.6 Die Empfehlungen zu den übrigen diagnostischen Maßnahmen orientiert sich dagegen an die (letzte, aber veraltete) deutsche S3 Leitlinie 10
  10. Leitlinienprogramm Onkologie der AWMF, Deutschen Krebsgesellschaft e.V. und Deutschen Krebshilfe e.V.: S3-Leitlinie zum exokrinen Pankreaskarzinom (Version 1.0 – Oktober 2013). https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Pankreaskarzinom/LL_Pankreas_OL_Langversion.pdf. Zugriff: 25.11.2019
  11. Gonzalez RS. WHO classification. PathologyOutlines.com website. http://www.pathologyoutlines.com/topic/pancreaswho.html. Zugriff 07.12.2020
  12. Westphalen, B, Lutz, MP: Obligat: histologische Sicherung vor neoadjuvanter Therapie des Pankreaskarzinoms. Der Onkologe 2019, 25: 653-657.
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Analkarzinom

 

Angaben entsprechend S3- Leitlinie1, sofern nicht anders vermerkt.

Übersicht

Vorbemerkung zu folgenden Ausführungen: Der Analkanal erstreckt sich über 3 – 4 cm vom Rektum bis zur anokutanen Linie. Das 5 cm große Hautareal um die Anokutalinie wird als Analrand bezeichnet. Analrandkarzinome sind daher Hautkarzinome. Die hier aufgeführten Ausführungen zur Therapie beziehen sich auf die Analkanalkarzinome.

Abb.: Topographie Analkanal (türkis) 2

Häufigkeit

Die Inzidenz beträgt in Deutschland 2,8/ 100.000. Frauen sind etwas häufiger betroffen (Verhältnis weiblich zu männlich: 1,30; Inzidenzen: 3,1 zu 2,4 pro 100.000).3

Das mittlere Erkrankungsalter liegt im 68. Lebensjahr (bei Frauen im 66., bei Männern im 69. Lebensjahr) und das Lebenszeitrisiko, an einem Analkarzinom zu erkranken, bei 0,2% (Männer: 0,2%, Frauen 0,3%). 4

Abb.: altersabhängige Inzidenz des Analkarzinoms in Deutschland 20162

Risikofaktoren

Als Risikofaktoren für die plattenepitelialen Analkarzinome gelten HPV Infektion, sexuell übertragene Erkrankung (wie Chlamydien, Gonorrhoe und Syphilis) in der Vorgeschichte und Tabak. In 90% – 96% findet sich ein Infektionsnachweis mit HPV 16 und HPV 18. HPV Impfprogramme gegen 4 high-risk HP- Viren haben anale Dysplasien verhindert. Eine HIV Infektion steigert das Risiko für Analkarzinome um den Faktor 30.5 Rauchen erhöht das Risiko nach 20 packyears um das 1,9-fache und nach 50 packyears um das 5,2-fache.6

Diagnostik

Falls nicht anders angegeben, vergleiche 5.

Das häufigste klinische Zeichen ist mit 45% die anale Blutung, gefolgt von analen Schmerzen und der Empfindung einer rektalen Raumforderung.7

  • Eine Anamnese sollte auch zurückliegende sexuell übertragbare Erkrankungen erfassen.
  • Die körperliche Untersuchung umfasst inbesondere die inguinalen Lymphknoten und eine digital-rektale Palpation.
  • Empohlen werden apparative Untersuchungen von Thorax und Abdomen/ Becken mittels CT (letzteres alternativ mittels MRT).
  • eine PET/CT Untersuchung kann alle diese Untersuchungen ersetzen, und die diagnostische Sicherheit verbessern. PET/CT Untersuchungen führen bei 41 % zu einer Änderung des TNM Stadiums. Beim Nodalstatus kommt es jeweils 15% zu einem Upstaging bzw. Downstaging. Gemessen an der Sentinelbiopsie inguinale Lymphknoten erreicht die PET/CT Untersuchung eine Sensitivität von 100% und eine Spezifität von 83%.8 Dennoch ist eine PET/CT Untersuchung beim Analkarzinom nicht im Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen enthalten.
  • Desweiteren ist eine Proktoskopie angezeigt.
  • eine histologische Sicherung ist obligat.

Histologie

Plattenepithelkarzinome haben in Deutschland einen Anteil von 86%. Bis zum Lebensalter bis 70 Jahre beträgt er 90%. Mit zunehmenden Alter steigt der Anteil der anderen Histologien an, Adenokarzinomen vor unspezifischen und anderen Typen. Der Anstieg an Adenokarzinomen im Alter wird auch in anderen Ländern beobachtet.9

Lokalisation

Die Tumoren, bei denen eine Lokalisation angegeben ist, befinden sich zu 86% im Analkanal, zu 13% in mehreren Teilbereichen (Analkanal, Anus, Rektum) und zu 1% in der Kloakenregion (Übergangs- oder Transitionszone).9

Ausbreitung

Der Lymphabflussweg distal der Linea dentata drainiert primär in die oberflächlichen inguinofemoralen Lymphknoten, proximal der Linea dentata nach anorektal, pararektal, präsakral und gelegentlich nach iliakal intern. Die Lymphe des gesamten Analkanals fliesst nach inguinal und dann sekundär nach iliakal extern. Zwischen den Kompartimenten proximal und distal der Linea dentata bestehen außerdem reichlich Verbindungen.

Gemessen an ACT II Studie und einer Erhebung mittels PET/CT beträgt das Risko für eine nodale Metastasierung bei Ersterkrankung etwa 30%.10 In einer schwedischen Studie, bei der nahezu alle Patienten im Rahmen des Stagings auch eine PET/CT durchgeführt wurde, hatten rund 52% nodale Metastasen.11 Bei einer SEER Datenbankanalyse befanden sich etwa 6% der Analkanalkarzinome primär in einem fernmetastasierten Stadium.12 Bei insgesamt etwa 25% aller Patienten kommt es syn- und metachron zu Fernmetastasen.13

Stadieneinteilung

entsprechend TNM 8. Auflage.14 Die Klassifikation ist für Analkanal- und Analrandkarzinome gültig.

T – Status
T1 Tumor bis 2 cm
T2 Tumor über 2 cm, bis 5 cm
T3 Tumor über 5 cm
T4 Tumorinfilration in benachbarte Organe (Vagina, Urethra, Harnblase).

 

Eine direkte Infiltration rektal, in die perirektale Haut oder in Sphinktermuskulatur wird nicht als T4 klassifiziert

N – Status
N1 regionäre Lymphknotenmetastasen
  N1a inguinal, mesorektal und/ oder iliakal intern
  N1b ausschließlich iliakal extern
  N1c iliakal extern, und: inguinal oder mesorektal oder iliakal intern
M – Status
M1 Fernmetastasen
UICC Stadien
I T1 N0 M0
IIA T2 N0 M0
IIB T3 N0 M0
IIIA T3 N1 M0
IIIB T4 N0 M0
IIIC T3, T4 N1 M0
IV jedes T jedes N M1

Therapieprinzipien

Analrandkarzinome im Stadium I und im frühen Stadium II (T2 bis 3 cm) werden als Hautkarziome exzidiert, sofern der Analsphinkter geschont werden kann, ansonsten. Ausgedehntere Tumoren (Tumorgröße > 3cm, Sphinkterinfiltration, Infiltration in den Analkanal) sind Indikationen zur Radio/ Chemotherapie.15 Seit den 1974 – 1983 publizierten, überraschend guten Ergebnissen der primär als neoadjuvant geplanten Therapie hat die Radiatio und simultane Chemotherapie bei den Analkanalkarzinomen die abdominosakrale Rektumamputation als Standardverfahren abgelöst. Vorteile sind der Organ- und Funktionserhalt sowie die besseren Fünfjahres- Überleensraten. Eine kurative Operation ist heute nur noch statthaft, wenn eine Alteration der Schließmuskel sicher vermieden werden kann: im Stadium I (T1 N0), G1 – G2.16

Der Wert der zusätzlichen Chemotherapie mit 5-FU und Mitomycin C wurde in drei Studien geprüft. In der ACT I Studie ergaben sich nach 5 Jahren folgende Vorteile:17

  RT RT + Chemo
kolostomiefreies Überleben 36,8% 46,9%
Lokalrezidive 57,1% 32,9%
Gesamtüberleben 53,0% 58,1%
krankheitsbedingtes Versterben 41,8% 30,5%

Eine Induktions- oder Erhaltungschemotherapie führte in mehreren Phase III- Studien zu keinem zusätzlichen Nutzen. In der RTOG-98-11 trat sogar eine Verschlechterung des Gesamt- und des krankheitsfreien Überlebens.18 Die Ansprechraten durch alleinige Gabe von 5-FU und MMC liegen bei 50%. Mitomycin C weist einen relativ späten Nadir auf: 2-4 Wochen. Eine Chemotherapie mit Cisplatin/ 5-FU ist hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens nicht überlegen, führt aber häufiger zu einer späteren Kolostomie (19% statt 10% kumulativ nach 5 Jahren).19 Die Kombination Cisplatin/ Mitomycin C wies in einer Phase II Studie eine signifikant schlechtere Toxizität und Compliance auf. Die Ansprechrate nach 8 Wochen betrug 91,9% im experimentellen Arm und 82,8% im Standardarm.20 Der Unterschied ist nicht signifikant (p>0,221). Eine Phase III Studie hat sich nicht angeschlossen.

Kurz: Die Kombination aus 5-FU und Mitomycin C bleibt Standard bei der simultanen Radio-/ Chemotherapie.

Ein ausbleibendes Therapieansprechen nach 8-12 Wochen, eine Progression sowie bei einem lokoregionär begrenzten Lokalrezidiv stellen die Indikation zu einer Salvage- Operation dar.22 In retrospektiven Studien finden sich Fünfjahreüberlebensraten nach Salvageoperationen von 24,5% bis 60%, als unabhängige Risikofaktoren sind dabei die R1- Resektion und der T- Status T3/ T4 zum Zeitpunkt der Salvageoperation unumstritten.2324

Indikation RT

Die Radio-/ Chemotherapie stellt die kurative Standardtherapie bei Tumoren ab 2 cm und ab dem Grading G2 dar.

Zielvolumen

Das Zielvolumen umfasst grundsätzlich den Primärtumor, die Lymphknotenmetastasen und die lokoregionären Lymphabflusswege inguinal beidseits, mesorektal (kaudale 50 mm bei N0, gesamt bei N+), iliakal intern und ilikal extern. Bei T1 Tumoren mit günstiger Risikokonstellation kann auf die Mitbestrahlung der Lymphabflusswege verzichtet werden. Als Beispiel für eine günstige Risikokonstellation wird genannt: G1- G2, p16- positiv, weibliches Geschlecht, alle Kriterien treffen zu.

Dosis RT

vgl. 125

Bei der Dosis für die verschiedenen Zielvolumina besteht international kein Konsens.

Zielvolumen NCCN ESMO-ESSO-ESTRO brittische IMRT Guideline Experten S3 LL
Primärtumor 45 Gy
T1/2: Boost, falls Resttumor
T3/T4: Boost
Boost Dosis: 5,4 – 14,4 Gy
45 – 50,4 Gy
T3/T4: + (unspezifizierter) Boost
50,4 Gy (T1/T2)
53,2 Gy (ED 1,9 Gy) (T3/T4 oder T1/T2 N1 high risk)
59,4 Gy (T3/ T4)
Lymphknotenmetastasen 50,4 Gy – 59,4 Gy k. A. 50,4 Gy 59,4 Gy (ausgedehnte Met.)
nicht befallene LAW 45 Gy
30,6 Gy (niedriges Risiko)
45 – 50,4 Gy 40 GY (ED 1,43 Gy) k. A.

Eine höhere Dosis als 59,4 Gy findet sich in keiner Empfehlung.

Als pragmatische Dosierung wird in Vechta verwendet:

nicht befallene Lymphabflusswege: 45 Gy (ED 1,8 Gy), gleichzeitig – als concomitant Boost – Mitbestrahlung von Primärtumor und Lymphknotenmetastasen bis 50 Gy (ED 2 Gy). Anschliessend sequentielle Dosisaufsättigung (Boost)

  1. auf T3-/ T4 Tumoren und ausgedehnte Lymphknotenmetastasen: weitere 9 Gy (ED 1,8 Gy, GD 59 Gy)
  2. auf T1-/ T2- Tumoren oder kleinen Lymphnotenmetastasen, die nach 50 Gy persistierend: Primärtumor/ Lymphknotenmetastasen: weitere 5,4 Gy – 9 Gy (ED 1,8 Gy, GD 55,4 Gy – 59 Gy).

Für IMRT Bestrahlungen werden in der brittischen Leitlinie folgende Constraints angegeben:

Organ Kriterium optimale Constraint verpflichtende Constraints
PTV D99% > 90%
D95% > 95%
D50% 99% – 100%
D5% < 105%
D2% <107%
Dünndarm D200cc < 30 Gy < 35 Gy
D150cc < 35 Gy < 40 Gy
D20cc < 45 Gy < 50 Gy
Dmax < 50 Gy < 55 Gy
Femurköpfe D50% < 30 Gy < 45 Gy
D35% < 40 Gy < 50 Gy
D5% < 50 Gy < 55 Gy
Genitalien D50% < 20 Gy < 35 Gy
D35% < 30 Gy < 50 Gy
D5% < 40 Gy < 55 Gy
Harnblase D50% < 35 Gy < 45 Gy
D15% < 40 Gy < 50 Gy
D5% < 50 Gy < 55 Gy

Nebenwirkungen

Bei der ACT II Studie erlitten 63% Nebenwirkungen von Schwergrad III° und 13% vom Schweregrad IV°.26

Akut- NW G III° G IV°
alle 63% 13%
Haut 41% 7%
Schmerzen 24% 2%
hämatologisch 23% 4%
(davon febrile Neuropenie) 3% <1%
Diarrhoe 9% <1%
Stomatitis 3%  
Übelkeit 2%  
Erbrechen 2%  
urogenital 1% <1%

In 2% wurde eine Kolostomie wegen Toxizität notwendig. Weitere Spättoxizität wurde nicht erhoben. In der RTOG 0529 wurde bei 107 Patienten/ Patiientinnen eine Spätoxizität von Grad III° von 2% gastrointestinal, 0% urogenital, 1% an der Hüfte gefunden. Zu Grad IV° Nebenwirkungen kam es nicht.27

Prognose

Die 5-Jahres- Gesamtüberlebensrate liegt nach Auswertung der SEER Datenbank bei 68,7%, ohne lokoregionäre Lymphknotenmetastasen bei 81,9%, mit bei 65,8% und im fernmetastasierten Stadium bei 33,9%.28 Eine Remission des Primarius von mehr als 80% vor einer Boostbestrahlung geht mit einem besseren Gesamt-, krankheitsfreien und stomafreien Überleben einher. Eine abdominoperineale Rektumresektion wegen eines persistierenden Tumors nach Radio-/ Chemotherapie führt zu einer 5- Jahresüberlebensrate von 45%, im Falle eines Rezidivs von 51%.

Nachsorge

Ein Therapieansprechen soll 11 Wochen, 18 Wochen und 26 Wochen, gerechnet ab Begin der Strahlentherapie mittels digital- rekataler Untersuchung und Proktoskopie beurteilt werden. Bei Progressionsfreiheit soll nicht vor 26 Wochen eine PE entnommen werden. Im Falle einer kompletten Remission soll eine PE unterbleiben. Zum Zeitpunkt 11 Wochen ergeben sich 30,3% falsch positiv Befunde. Bei klinischer Remission nach 26 Wochen wird eine MRT empfohlen, klinisch persistierende histologisch abgeklärt werden. Zur Bildgebung wird eine PET/CT empfohlen (falsch-negativ zu 0%, nicht im Leistungskatalog der Krankenkassen enthalten) sowie, vor Salvage- Operation, eine pelvine MRT.

Ab kompletter Remission (26 Wochen nach Radio-/ Chemotherapie bzw. nach R0- Resektion) beginnt die eigentliche Tumornachsorge über Jahre. Ein erhöhtes Risiko haben immunkompromittierte Patienten oder ab eineem Stadium IIB. Für diese wird in den ersten 2 Jahren wird ein Nachsorgeintervall von 3 Monaten, dann halbjährlich vorgeschlagen. Andernfalls ist ein Dreimonatsintervall im ersten Jahr, halbjährlich für die Jahre 2 und 3 sowie nach 4 und 5 Jahren ausreichend.


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