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Analkarzinom

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Übersicht

  • bei Frauen häufiger, Verhältnis zu Männern von 1:1,5 bis 1:5.
  • Inzidenz sehr selten: 1- 4 / 1 Millionen pro Jahr. Verhältnis zum Rektumkarzinom 1:25 bis 1:30.
  • Altersgipfel 60 - 70. Mittleres Alter ca. 65 J.


Ätiologisch

  • Viruserkrankungen (HPV Typ 16, Herpes simplex).
  • Homosexuelle.
  • Immunsuppression (Nierentransplantation, HIV)
  • chronisch-entzündliche Vorerkrankungen (perianale Fisteln, z. B. bei M. Crohn, Condylomata acuminata)
  • Rassenzugehörigkeit: Afroamerikaner > Weiße > Asiaten


Etwa die Hälfte der Analkarzinome werden zunächst als benigne Erkrankungen gedeutet. Hieraus resultiert eine mittlere Zeitspanne von Symptombeginn bis zur Diagnosestellung von 5 - 11 Monaten.

Diagnostik

  • klinische Untersuchung inkl. inguinaler LK
  • Lokalbefund mit Spreizspekulum, DRE
  • histologische Sicherung bei nicht muskelinvasiven Tumoren bis 1 cm durch Totalexzision, ansonsten Stanzbiopsie oder Inzisionsbiopsie.
  • CT oder MRT des Abdomens und Beckens (TZ München: ab T2)
  • Rö Tx 2 Eb.


Ergänzend:

  • Endosono
  • Gynäkolog. und urolog. Untersuchung ab T2. In den fortgeschrittenen Stadien Vaginalinfiltration von 20%.
  • Tumormarker CEA, SCC

Histologie

Plattenepithelkarzinom

  • Häufigkeit 90%.
  • Das kloakogene Karzinom stellt heute keinen eigenständigen Typ mehr dar. Es wird unter das Plattenepithelkarzinom subsummiert. Es geht vom Übergangsepithel aus und macht 2% aller Analkarzinome aus (Sandritter, Thomas). Es imponiert als basaloides Karzinom, als Transitionalzellkarzinom und als pleomorphes Karzinom.
  • Die vom Übergangsepithel ausgehenden Karzinomen werden also auch zu den Plattenepithelkarzinomen zugerechnet und als Karzinome vom Übergangszelltyp bezeichnet.

Nach WHO 2000 differenziert man die Plattenepithelkarzinome in

  • großzelligen verhornenden Typ
  • großzelligen, nicht verhornenden Typ (Transitionaltyp)
  • basaloiden Typ

Letzterer soll die schlechteste Prognose haben.

Adenokarzinom

  • Häufigkeit 10%.
  • In sehr seltenen Fällen kann von den anorektalen Drüsen ein Adenokarzinom vom Analdrüsentyp ausgehen. Hierbei handelt es sich meist um ein gut differenziertes muzinöses Karzinom. Ein zweite Form des Adenokarzinoms ist das vom Rektumtyp. Histologisch entspricht es einem Rektumkarzinom, das aber aufgrund des eindeutigen Sitz im Analkanal als Analkarzinom klassifiziert werden kann. Im Zweifelsfall sollte es als tiefsitzendes Rektumkarzinom bezeichnet werden.

Lokalisation

Der Analkanal erstreckt sich vom Rektum bis zur (unscharfen) Linea anocutanea. Er enthält apikal die Zona haemorrhidalis. Die Linea dentatata (= Linea pectine) stellt die Grenze der dann folgenden Übergangszone (Zona intermedia, Transitionalzone) dar. Diese ist etwa 1 cm breit und weist ein dem Urothel ähnlichen Übergangsepithel zwischen der endodermalen Rektumschleimhaut und der ektodermalen Anoderm auf. Die untere Begrenzung heißt Linea pectinea (siehe Bild). Definitionsgemäß hat der Analkanal keine Hautanhangsgebilde (keine Haare). Ein 5 cm breiter Saum um die Linea anocutanea wird definitionsgemäss als Analrand bezeichnet.

Analkarzinome sind die des Analkanals. Analrandkarzinome sind Hauttumoren und werden auch so klassifiziert und behandelt. Sie haben eine bessere Prognose als die Analkarzinome.

Die Karzinome entstehen in der Mukosa und infiltrieren in die Tiefe. Zum Zeitpunkt der ED sind 12% auf die Mukosa beschränkt.

Ausbreitung

Lokal infiltrierendes Wachstum in die Muskulatur.

Die Lymphabfluss nimmt 2 Wege: 1) Von inguinal nach iliakal extern. 2) Von perianal, perirektal, präsakral nach iliakal intern (Richter/ Feyerabend 2002).

Frühzeitige lymphogene Metastasierung. Selbst bei auf die Mukosa beschränkten Tumoren bestehen primär bei 30% LK-Metastasen. In den fortgeschrittenen Stadien 65%.

Je distaler der Tumor, desto wahrscheinlicher sind inguinale LK-Metastasen. Alle Tumoren und Stadien weisen zu 13% inguinale LK-Metastasen bei ED auf, im weiteren Verlauf treten weitere 11 % dazu (insgesamt 24%). Bei kleineren Tumoren (< 4 cm) sind dies weniger als 10%, bei T3/4 Tumoren steigt der inguinale Befall auf 30 - 40% an.

Fernmetastasen sind selten, ca. 10%.

Stadieneinteilung

TNM 7. Auflage (gültig ab 2010)

s. [1]

T- Status
T1 bis 2 cm
T2 über 2, bis 5 cm
T3 über 5 cm
T4 Infiltration von Nachbarorganen (Blase, Vagina, Prostata)
N- Status
N1 perirektal
N2 Unilateral an der A. iliaca interna
und/oder inguinal unilateral
(inguinal und iliakal müssen allerdings nicht die gleiche Seite betreffen)
N3 perirektal und inguinal
und/ oder bilateral inguinal
und/ oder bilateral intern-iliakal
M- Status
M1 Fernmetastasen


UICC Stadien (7. Auflage, gültig ab 2010)
I T1 N0 M0
II T2, T3 N0 M0
IIIA T1, T2, T3 N1 M0
T4 N0 M0
IIIB T4 N1 M0
jedes T N2, N3 M0
IV jedes T jedes N M1

frühere und alternative Klassifikationen

TNM 2002


TNM 2002
wie TNM 7. Auflage (2010)
TNM 1997
wie TNM 7. Auflage (2010)

Therapieprinzipien

Durch eine kombinierte Radiochemotherapie kann die mindestens gleiche Heilungsrate wie mit einer abdominoperinealen Rektumexstirpation erzielt werden. Vorteil ist, dass die Funktion erhalten werden kann. Bei Tumorpersistenz oder -rezidiv steht mit der Salvage-OP noch eine wirksame Therapieform zur Verfügung.

Die simultane Chemotherapie erfolgt mit 5-FU und Mitomycin C.

Eine alleinige RT ging in der UKCCCR-Studie (n=585) mit mehr Lokalrezidiven und Lokalversagern einher als mit zusätzlicher Chemotherapie (59% vs 36%). Auch eine EORTC-Studie wies dies bei fortgeschrittenen Stadien (Tumor ab 4 cm oder nodalpositiv) nach. Auch das kolostomiefreie Überleben war deutlich besser im Arm mit zusätzlicher Chemotherapie. Der Verzicht auf Mitomycin C verschlechtert die Ergebnisse, wie die EORTC zeigte, hinsichtlich kolostomiefreies Überleben (59% vs 71%) und NED (51% vs 73%, p=0,0003) nach 5 Jahren. Allerdings wird dies erkauft durch eine höhere Akutmorbidität. Therapiebedingt verstarben 3%, im alleinigen 5-FU-Arm lediglich 0,7%. Sollte im 1. Zyklus eine Grad 4 NW auftreten, muss MMC auf 50% reduziert werden. Bei Patienten ab 80 wird eine generelle Dosisreduktion auf 75% empfohlen.

Ansprechraten durch alleinige Gabe von 5-FU und MMC: 50%. Mitomycin C weist einen relativ späten Nadir auf: 2-4 Wochen. Eine Chemotherapie mit Cisplatin/ 5-FU ist hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens nicht überlgen, führt aber häufiger zu einer späteren Colostomie (19% statt 10% kumulativ nach 5 Jahren)[2].

Chirurgie

Tumorpersistenz bei 10 bis 25%. Salvage-OP bei T3/4 - Tumoren in etwa 50% der Fälle. Wird eine komplette Remission erzielt: 25%. Heilung durch Salvage-OP bei bis zu 50%.

Eine primäre Operation eines Tis-, eines mikroinvasiven oder T1 Tumors mit G1, auf die Mucosa beschränkt und die Linea dentata nicht erreichend, wird als ausreichend angesehen (s. Algorithmus DKG). Wenn der T1 Tumor über die Schleimhaut hinaus invasiv ist, ist derzeit ungeklärt, ob eine adjuvante Radiochemotherapie erforderlich ist.

Indikation RT

Tumorgrösse > 2 cm oder Linea dentata infiltriert, oder > N0, oder > G1:

Primärtherapie in Kombination mit einer simultanen Chemotherapie zur Heilung.

Zielvolumen

Primärtumor, Analkanal, Perianalregion, distales Rektum, pararektaler Lymphabfluß, präsakraler, intern-iliakaler LAW, inguinale LK. Im Stadium T1 ist es zulässig, auf die inguinale RT zu verzichten (Richter/ Feyerabend 2002 und Bamberg/ Molls/ Sack 2004).

Iliakal externe LK:

  • nach Chiricuta und Gunderson (in Brady, Heilmann, Molls 2004) gehören sie standardmässig zum Zielvolumen.
  • nach Perez/Brady/Halperin/Schmidt-Ulrich 2004 sowie Sack/ Thesen 1993 sollen sie mitbestrahlt werden, wenn inguinaler LK Metastasen vorliegen.


Eigene Überlegung: Dem iliakal extern Lymphabfluss ist der inguinale vorgeschaltet, und dieser wiederum ist auch im Langzeitverlauf nur zu 24 % metastastisch befallen. Ausserdem schlüsseln die Analysen von LK-Metastasen der OP Serien nur nach perianal, perirektal, iliakal-intern und inguinal auf (vgl. Perez/Brady/Halperin/Schmidt-Ulrich 2004). Iliakal-externe Metastasen sind also sehr selten. Ihre Mitbestrahlung ist daher nur gerechtfertigt, wenn inguinale LK-Metastasen auffällig sind. Nach Galanski ist ein im CT unter 15 mm grosser inguinaler LK normal groß.

Dosis RT

ED 1,8 Gy bis 50,4 Gy

Boost bis 55,8 Gy (T3) oder 59,4 Gy (T4)

Nebenwirkungen

komplette Kontinenz bei 50 - 60 %.

Spätfolgen

Störung der Sexualfunktion, Diarrhoen. Proktitis mit Weichteilnekrosen und Blutungen. Ausgeprägte Fibrosen mit chronischen Schmerzen, Analstenosen. Steigen bei Dosen > 60 Gy deutlich an.

Bei immunsuprimierten mit CD4 < 200 ist die Rate an akuten und chronischen NW erhöht.

Prognose

Fernmetastasierungsrate 10%.

abdominoperineale Resektion im historisches Kollektiv mit einem 5-J-ÜL-Rate von 60 - 70%, nach simultaner RCT 63-85%.

Wichtigster prognostischer Faktor:

T-Stadium. Tumoren < 2 cm haben die beste Prognose.

Nachsorge

Eine erste Kontrolle wird von dem NCCN[3] nach 8 - 12 Wochen empfohlen.

  • Bei klinischer Lokalprogression sollte eine Biopsie durchgeführt werden. Bestätigt sich die Progression, ist eine abdominoperineale Rektumamputation notwendig, sofern beim Restaging keine Metastasen nachgewiesen werden.
  • Bei Tumorpersistenz ist eine zusätzliche Kontrolle nach weiteren 4 Wochen angezeigt. Ist dabei und den ggfs. weiteren Kontrollen keine Regression zu beobachten, wird eine Biopsie erforderlich. Bei einer lokal begrenzten Tmorausdehnung: abdominoperineale Rektumamputation. Andernfalls: Tumornachsorgen in den standardmäßigen Intervallen.
  • bei kompletter Remission: Tumornachsorgen in den standardmäßigen Intervallen.

Eine Beurteilung der Remission nach 11 Wochen ist unsicherer, als nach 26 Wochen: 29% der Patienten, die nach 11 Wochen keine komplette Remission aufwiesen, erreichten diese nach 26 Wochen.[4] Bei lokoregionären Rezidiven bestehen Heilungsraten von bis 41%. Ziel der Nachsorge ist es daher, durch eine konsequente und engmaschige Nachsorge Rezidive im frühen Stadium zu entdecken. Die meisten Rezidive treten innerhalb der ersten 2 Jahre auf. Empfohlen werden Dreimonatsintervalle in den ersten 5 Jahren und darüber hinaus jährlich.[5] Andere Autoren plädieren für dreimonatige Nachsorgen über drei Jahre, z. B. [6].

Literatur

  1. Wittekind C, Meyer H. TNM: Klassifikation maligner Tumoren. 7. Aufl. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA; 2010.
  2. Ajani JA, Winter KA, Gunderson LL, u. a. Fluorouracil, mitomycin, and radiotherapy vs fluorouracil, cisplatin, and radiotherapy for carcinoma of the anal canal: a randomized controlled trial. JAMA. 2008;299(16): 1914-1921.
  3. Engstrom PF, Arnoletti JP, Benson AB, u. a. Anal Carcinoma. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2010;8(1):106 -120.
  4. Glynne-Jones et al: Optimum time to assess complete clinical response (CR) following chemoradiation (CRT) using mitomycin (MMC) or cisplatin (CisP), with or without maintenance CisP/5FU in squamous cell carcinoma of the anus: Results of ACT II. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4004), [1], Zugriff 5.9.2012.
  5. Bussen D. Nachsorge bei Analkarzinom: Was ist wichtig, was ist überflüssig? Der Onkologe. 2007;13(11):1017–1021.
  6. 1. Lohr F, Wenz F. Strahlentherapie kompakt. 2. Aufl. Urban & Fischer Bei Elsevier; 2007.

Richter/ Feyerabend 2002

DKG-Leitlinien 10/2001

Onkologe 6/2002

Manual des TZ München 2000

NCI 5/2002

Chiricuta: Blätter zur Konformationsstrahlentherapie 1999

Perez/Brady/Halperin/Schmidt-Ulrich 2004

Brady/ Heilmann/ Molls 2004

Galanski: Ganzkörper Computertomographie 1998.

Bamberg/ Molls/ Sack 2004